首页 > 新闻公告 > 通知公告 > 正文

2017年乳腺疾病泉城论坛讲课精选之军事医学科学院叶棋浓教授

来源：时间：2018-02-08 09:11:45

摘要：肿瘤糖代谢调控军事医学科学院叶棋浓教授大家都知道糖是生命活动中的必需品，为生命提供能量，其中，葡萄糖是一个核心。葡萄糖可以由植物的淀粉水解获得，也可以通过糖异生途径获得，例如乳酸、...

肿瘤糖代谢调控

军事医学科学院叶棋浓教授

大家都知道糖是生命活动中的必需品，为生命提供能量，其中，葡萄糖是一个核心。葡萄糖可以由植物的淀粉水解获得，也可以通过糖异生途径获得，例如乳酸、氨基酸、甘油通过糖异生途径可以产生葡萄糖，葡萄糖也可以通过糖原的方式存储在肝脏和肌肉中，糖原也可分解为葡萄糖。葡萄糖主要通过有氧呼吸，无氧呼吸和磷酸化途径来发挥作用。葡萄糖通过糖酵解途径可以产生丙酮酸，丙酮酸有2条途径产生能量，一条是有氧呼吸，例如我们正常的人坐在这里进行的就是有氧呼吸，丙酮酸可以通过有氧呼吸进行有氧氧化，在线粒体中通过三羧酸循环和氧化磷酸化，产生二氧化碳和水，一分子的葡萄糖可以获得36个ATP，丙酮酸还可以通过无氧呼吸来产生能量，比如在剧烈运动时，氧气不足，丙酮酸就会通过无氧呼吸产生乳酸，这种途径产生的能量比较少，只有2个ATP，葡萄糖也可以通过磷酸戊糖途径产生磷酸核糖和NADPH，磷酸化可以为合成核酸提供原材料，PADPH是很多代谢过程的供氢体。
肿瘤细胞和正常细胞在代谢方面是有明显区别的，肿瘤的糖代谢存在一个Warburg effect，这种效应是由Warburg 发现，这种效应是指肿瘤细胞获取能量的方式不像正常人通过有氧呼吸，而是通过无氧呼吸来获取能量，即使是在氧气充足的情况下，也会进行糖酵解，这是肿瘤的标志性特征之一，所以肿瘤细胞糖摄取能力大大加强，经过无氧呼吸，也会产生大量的乳酸，乳酸也可以促进肿瘤细胞的生长，侵袭，转移，Warburg 也因为相关研究2次获得诺贝尔奖。葡萄糖通过细胞膜进入细胞质进行代谢，主要有10个主要步骤，其中有3个重要的限速酶，其他几个酶在肿瘤中也会产生变化。
Warburg目前最重要的调控就是转录水平和翻译水平的调控，今天我汇报的内容主要是转录水平的调控。转录调节中有3个重要的转录因子，包括2个癌基因和1个抑癌基因，癌基因是MYC和HIF-1，这两个癌基因可以促进糖酵解，另外一个就是著名的p53基因，在大多数肿瘤中P53都会发生突变，P53会抑制糖酵解。HIF-1在糖酵解中几乎可以调控所有的酶的基因的表达，另外它还可以调控线粒体的有氧呼吸，另外一个癌基因MYC与HIF-1功能类似，而P53正好与这2个癌基因相反。刚才我们提到了肿瘤的糖摄取很高，所以就利用这一特点发明了使用葡萄糖类似物联合PET-CT联合进行1.肿瘤的诊断和良恶性鉴别2.确定恶性肿瘤的分期和分级3.治疗效果评估和预后判断4.早期鉴别肿瘤复发，对肿瘤进行再分期5.肿瘤原发病灶的寻找。
Warburg效应中，有很多酶来控制这一过程，这些酶在肿瘤组织中大多数都是高表达的，针对这些酶的靶向药物有些已经进入临床试验，有的还在实验室阶段，下面我汇报一下我们实验室的一个相关工作，我们发现一个酶，它可以调控Warburg效应，这个转录因子叫TF1，我们实验室在做雌激素信号通路的时候，发现TF1表达可以受雌激素诱导后升高。所以我们进一步研究了TF1的功能，做了shRNA之后发现它可以改变9个和糖酵解有关的酶，所以我们认为TF1可能和糖酵解有关系，把小鼠TF1基因敲除后是胚胎致死的，但是在胚胎14-15天时胚胎还活着，所以我们取14-15天的胚胎进行实验，可以看到敲除之后胚胎个头变小了，和糖酵解相关的酶也发生了改变，我们用knockout的方法在细胞系上进行了进一步研究，也验证了shRNA的结果，无论是在转录水平还是蛋白水平都影响9个糖酵解相关的酶的表达。下面我们做了一些分子机制的内容，发现转录因子会和糖酵解相关基因的启动子结合，转录因子发挥作用要和组蛋白修饰酶结合，所以我们继续筛选和TF1相互作用的蛋白，所以我们筛选到了AIB1，它可以和TF1相互作用来发挥转录调控的作用，如果把AIB1 knockout之后，TF1就失去了对糖酵解的转录调控作用。然后我们去寻找TF1的上游调控因子，我们重点筛选了micro-RNA，我们筛选发现miR-948可以抑制TF1，从而抑制糖酵解。我们发现miR-948在细胞水平上可以调控糖摄取、乳酸、丙酮酸及ATP水平的变化，而且是通过AIB1发生的作用，另外我们还发现miR-948可以调节细胞的酸化率和耗氧率，而且其可以通过糖酵解来调控肿瘤细胞的生长，然后我们又做了动物实验，也发现了与细胞相似的结果，miR-948和TF1可以调控肿瘤的糖酵解和生长，小动物PET实验可以发现葡萄糖的摄取发生了变化，在胚胎中也可以发现，把TF1 knockout之后，糖摄取能力大大降低。
去年有2篇cancer cell杂志的文章报道了TF1基因会有点突变，那点突变会不会影响糖酵解转录因子的表达和影响肿瘤生长，结果发现TF1突变后确实会影响糖酵解，分子机制是突变之后会影响它与糖酵解基因启动子的结合。我们也分析了公共的数据库，例如TCGA和ONCOMINE，发现TF1基因和很多糖酵解途径的基因是正相关的，也进一步验证了前面的细胞和动物实验的结果。我们还用乳腺癌的临床标本进行了研究，我们发现miR-948表达高的时候，TF1表达就降低，然后糖摄取就升高。临床研究还发现TF1是不良的预后指标，miR-948表达高就会预后好。
最后总结一下我们的研究，一个是我们发现了一个转录因子可以调控warburg 效应，并且可以调控肿瘤生长；另外我们发现TF1上游的调控因子是miR-948；另外，这几个指标可以作为肿瘤治疗的靶标。谢谢大家！

上一篇：2017乳腺疾病泉城论坛讲课精选之复旦大学柳素玲教授

下一篇：2017年乳腺疾病泉城论坛讲课精选之北京大学张宏权教授