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2017年乳腺疾病泉城论坛讲课精选之 军事医学科学院 叶棋浓教授

来源: 时间:2018-02-08 09:11:45

摘要:肿瘤糖代谢调控军事医学科学院 叶棋浓教授大家都知道糖是生命活动中的必需品,为生命提供能量,其中,葡萄糖是一个核心。葡萄糖可以由植物的淀粉水解获得,也可以通过糖异生途径获得,例如乳酸、...

肿瘤糖代谢调控
军事医学科学院  叶棋浓教授
大家都知道糖是生命活动中的必需品,为生命提供能量,其中,葡萄糖是一个核心。葡萄糖可以由植物的淀粉水解获得,也可以通过糖异生途径获得,例如乳酸、氨基酸、甘油通过糖异生途径可以产生葡萄糖,葡萄糖也可以通过糖原的方式存储在肝脏和肌肉中,糖原也可分解为葡萄糖。葡萄糖主要通过有氧呼吸,无氧呼吸和磷酸化途径来发挥作用。葡萄糖通过糖酵解途径可以产生丙酮酸,丙酮酸有2条途径产生能量,一条是有氧呼吸,例如我们正常的人坐在这里进行的就是有氧呼吸,丙酮酸可以通过有氧呼吸进行有氧氧化,在线粒体中通过三羧酸循环和氧化磷酸化,产生二氧化碳和水,一分子的葡萄糖可以获得36个ATP,丙酮酸还可以通过无氧呼吸来产生能量,比如在剧烈运动时,氧气不足,丙酮酸就会通过无氧呼吸产生乳酸,这种途径产生的能量比较少,只有2个ATP,葡萄糖也可以通过磷酸戊糖途径产生磷酸核糖和NADPH,磷酸化可以为合成核酸提供原材料,PADPH是很多代谢过程的供氢体。
肿瘤细胞和正常细胞在代谢方面是有明显区别的,肿瘤的糖代谢存在一个Warburg effect,这种效应是由Warburg 发现,这种效应是指肿瘤细胞获取能量的方式不像正常人通过有氧呼吸,而是通过无氧呼吸来获取能量,即使是在氧气充足的情况下,也会进行糖酵解,这是肿瘤的标志性特征之一,所以肿瘤细胞糖摄取能力大大加强,经过无氧呼吸,也会产生大量的乳酸,乳酸也可以促进肿瘤细胞的生长,侵袭,转移,Warburg 也因为相关研究2次获得诺贝尔奖。葡萄糖通过细胞膜进入细胞质进行代谢,主要有10个主要步骤,其中有3个重要的限速酶,其他几个酶在肿瘤中也会产生变化。
Warburg目前最重要的调控就是转录水平和翻译水平的调控,今天我汇报的内容主要是转录水平的调控。转录调节中有3个重要的转录因子,包括2个癌基因和1个抑癌基因,癌基因是MYC和HIF-1,这两个癌基因可以促进糖酵解,另外一个就是著名的p53基因,在大多数肿瘤中P53都会发生突变,P53会抑制糖酵解。HIF-1在糖酵解中几乎可以调控所有的酶的基因的表达,另外它还可以调控线粒体的有氧呼吸,另外一个癌基因MYC与HIF-1功能类似,而P53正好与这2个癌基因相反。刚才我们提到了肿瘤的糖摄取很高,所以就利用这一特点发明了使用葡萄糖类似物联合PET-CT联合进行1.肿瘤的诊断和良恶性鉴别2.确定恶性肿瘤的分期和分级3.治疗效果评估和预后判断4.早期鉴别肿瘤复发,对肿瘤进行再分期5.肿瘤原发病灶的寻找。
Warburg效应中,有很多酶来控制这一过程,这些酶在肿瘤组织中大多数都是高表达的,针对这些酶的靶向药物有些已经进入临床试验,有的还在实验室阶段,下面我汇报一下我们实验室的一个相关工作,我们发现一个酶,它可以调控Warburg效应,这个转录因子叫TF1,我们实验室在做雌激素信号通路的时候,发现TF1表达可以受雌激素诱导后升高。所以我们进一步研究了TF1的功能,做了shRNA之后发现它可以改变9个和糖酵解有关的酶,所以我们认为TF1可能和糖酵解有关系,把小鼠TF1基因敲除后是胚胎致死的,但是在胚胎14-15天时胚胎还活着,所以我们取14-15天的胚胎进行实验,可以看到敲除之后胚胎个头变小了,和糖酵解相关的酶也发生了改变,我们用knockout的方法在细胞系上进行了进一步研究,也验证了shRNA的结果,无论是在转录水平还是蛋白水平都影响9个糖酵解相关的酶的表达。下面我们做了一些分子机制的内容,发现转录因子会和糖酵解相关基因的启动子结合,转录因子发挥作用要和组蛋白修饰酶结合,所以我们继续筛选和TF1相互作用的蛋白,所以我们筛选到了AIB1,它可以和TF1相互作用来发挥转录调控的作用,如果把AIB1 knockout之后,TF1就失去了对糖酵解的转录调控作用。然后我们去寻找TF1的上游调控因子,我们重点筛选了micro-RNA,我们筛选发现miR-948可以抑制TF1,从而抑制糖酵解。我们发现miR-948在细胞水平上可以调控糖摄取、乳酸、丙酮酸及ATP水平的变化,而且是通过AIB1发生的作用,另外我们还发现miR-948可以调节细胞的酸化率和耗氧率,而且其可以通过糖酵解来调控肿瘤细胞的生长,然后我们又做了动物实验,也发现了与细胞相似的结果,miR-948和TF1可以调控肿瘤的糖酵解和生长,小动物PET实验可以发现葡萄糖的摄取发生了变化,在胚胎中也可以发现,把TF1 knockout之后,糖摄取能力大大降低。
去年有2篇cancer cell杂志的文章报道了TF1基因会有点突变,那点突变会不会影响糖酵解转录因子的表达和影响肿瘤生长,结果发现TF1突变后确实会影响糖酵解,分子机制是突变之后会影响它与糖酵解基因启动子的结合。我们也分析了公共的数据库,例如TCGA和ONCOMINE,发现TF1基因和很多糖酵解途径的基因是正相关的,也进一步验证了前面的细胞和动物实验的结果。我们还用乳腺癌的临床标本进行了研究,我们发现miR-948表达高的时候,TF1表达就降低,然后糖摄取就升高。临床研究还发现TF1是不良的预后指标,miR-948表达高就会预后好。
最后总结一下我们的研究,一个是我们发现了一个转录因子可以调控warburg 效应,并且可以调控肿瘤生长;另外我们发现TF1上游的调控因子是miR-948;另外,这几个指标可以作为肿瘤治疗的靶标。谢谢大家!

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