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2017年乳腺疾病泉城论坛讲课精选之 北京大学 张宏权教授

来源: 时间:2018-02-09 08:22:23

摘要:整合素相互作用蛋白在乳腺癌发生发展中的作用和机制北京大学 张宏权教授肿瘤的转移都是由膜介导的,CTC(循环肿瘤细胞)能够被发现能够从血液当中分离出来。跨膜受体如何介导肿瘤细胞转移,这个分...

整合素相互作用蛋白在乳腺癌发生发展中的作用和机制
北京大学 张宏权教授
 
肿瘤的转移都是由膜介导的,CTC(循环肿瘤细胞)能够被发现能够从血液当中分离出来。跨膜受体如何介导肿瘤细胞转移,这个分子是如何介导细胞粘附运动侵袭转移的。
Integrin整合素是细胞表面受体的主要家族,Integrin自身和受体相互作用介导细胞粘附运动侵袭和转移,迄今发现有18种α亚单位和8种β亚单位,可以形成24种受体,它们按不同的组合构成20余种整合素,其作用主要是传递分子信号和介导细胞粘附。我们通过研究Integrin该分子是如何介导乳腺癌粘附运动侵袭转移发表了近30篇文章。
Kindlin基因是由一位名叫Kindlin的英国医生发现并命名的,该家族包含Kindlin-1,Kindlin-2,Kindlin-3,该蛋白包含form结构域,连接胞膜和胞浆,该蛋白既可以在膜上,胞浆,也可以转移到胞核,实际上Kindlin是一个细胞粘附因子,细胞生物学的定义是它实际上是细胞当中的连接分子,不同的细胞通路在它上面可以连接,可以进行多个细胞信号通路的传递,也可以进入到胞核中,来调控表达,在结构上:Kindlin有三个部分,F1,F2,F3,中间用一个类似于膜结构域的形式分开。Kindlin会调节不同的信号通路,什么样的信号通路在发育过程中与乳腺癌发生,大肠癌发生非常相关,有些通路在胚胎期发挥作用,在成年期是关闭的,但一旦这些通路再次打开,那么就会有癌症发生。很重要的是,它可以作为转录负性因子,它可以把DNA的甲基转移酶带到一些上皮分子中,带到上皮细胞的marker的基因启动子上,来抑制这些基因的表达,所以它可以把上皮的这些细胞表达抑制,在肺癌中,这两个成员之间是交替的,Kindlin-1起到保护作用,而Kindlin-2起到促癌作用。
(二)整合素结合蛋白Kindlin-2诱导乳腺癌的发生和转移
整合素结合蛋白Kindlin-2和EGFR相互作用并稳定EGFR,最终它介导EGFR所诱导的乳腺癌细胞的迁移,而细胞的迁移恰好是构成它转移的基础,而且在EGF介导的乳腺癌细胞转移过程中发挥作用。首先,了解一下EGFR,它是一种跨膜受体,本身会磷酸化,同时会磷酸化为其他的,是构成细胞生长以及运动和侵袭非常重要的信号通路,我们研究Kindlin是如何介导或影响EGFR的激活来介导EGFR在乳腺癌细胞生长运动侵袭中的作用。EGFR本身的突变在三阴性乳腺癌中是最可怕的,EGFR越高,Kindlin-2越低,在Basal-like乳腺癌中两者成正比,EGFR越高,Kindlin-2也越高,在Luminal类型中,我们不能发现这样的逻辑。我们也发现Kindlin-2可以激活EGFR,反过来,Kindlin-2自身表达也受EGFR信号通路来调控,我们不但在体内证实两者的调控关系,在体外也证实这种相互关系,我们又探索这两个分子到底是哪个区域相互作用的,我们发现Kindlin-2的N端在EGFR的j膜结构域上,在细胞生物学上,我们必须要看到这两种分子在特定结构上共定位。这两种蛋白质相互作用的生物学意义:Kindlin-2和EGFR相互作用后,会使得EGFR稳定性升高,半衰期会延长,膜蛋白质的降解有两种降解途径,EGFR的降解是泛素化介导的途径。由于Kindlin-2介入后,EGFR的泛素化介导降解途径的程度降低,不太容易降解,EGFR稳定后对肿瘤发生发展起到相应的作用。
(三)Kindlin-2还可以介导乳腺癌的EMT和干细胞表型
EMT是上皮间质转化,本来是在胚胎发育过程中胚胎内脏形成过程中所发生的,但在肿瘤细胞发生转移的过程中要重演EMT,在EMT过程中,会伴随一些分子的改变,这些分子的改变会调控一些分子的改变,比方上皮的一些Marker,上皮细胞粘附连接的分子,上皮细胞水平连接分子Claudin-1,zo-1。由于Kindlin-2可以把一些DNA甲基转移酶带到这些分子上面来抑制这些蛋白表达。另外EMT介导的转移分子,如Snail,Twist,Foxc-2,Zeb-1,E12/47,NF-γB等,他们得到了上调,这些都是Kindlin-2所介导的,大数据表明,敲低了kindlin-2后,上皮相关分子E-Cadherin和Claudin-3都上调,而转录因子,Vimentin和Foxc-1都下调,Western,RT-PCR结果显示,在HS578细胞中敲低了Kindlin-2,上皮粘附标志物E-Cadherin蛋白表达上调,综上所述,敲低Kindlin-2能抑制HS578T细胞迁移和侵袭能力,并诱导细胞发生MET。
在斑马鱼体内,Kindlin-2参与乳腺癌演进过程中Kindlin-2高表达以后,它可以让对激素依赖的乳腺癌细胞变得对激素依赖,改变了激素依赖性,这恰巧是肿瘤干细胞特性,从ER,PR(+)变成ERPR(-),这说明靶向Kindlin-2,可以逆转三阴性乳腺癌。在体内使用雌二醇缓释片包埋于裸鼠背部皮下,重复原位成瘤实验,对照组肿瘤生长缓慢,大小较为均一,而Kidlin-2组肿瘤生长迅速,组内差异较大。

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