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第十届乳腺疾病泉城论坛撷英-北京大学人民医院王殊教授

来源：时间：2018-01-18 09:44:37

摘要：2017年圣安东尼奥国际乳腺癌大会转化医学研究进展北京大学人民医院王殊教授今天从三个方向开始介绍，第一个方向是对于治疗反应的预测性，在转化医学中会做哪些方面的探索；第二个方向是关于液体...

2017年圣安东尼奥国际乳腺癌大会转化医学研究进展
北京大学人民医院王殊教授

今天从三个方向开始介绍，第一个方向是对于治疗反应的预测性，在转化医学中会做哪些方面的探索；第二个方向是关于液体活检；第三个方向是现在最热门的免疫治疗。
免疫治疗在血液、黑色素瘤中都有非常好的应用，那么在乳腺癌中，从现有的研究来看，临床数据并不是很好，将有哪些方向值得我们去探索？

一、对治疗的反应性
分两个方面，一个是关于ER阳性，HER-2阴性，另外是关于HER-2阳性的病人。方向是大家熟悉的，关于Ki67对远期期预后的一个判断。
我们知道Ki67是一个增值的指标，而对于远期预后的判断，现在国际公认的是用多基因评估，比如说ONCOTYPE。但是多基因评估不仅花费较高，还存在普及性的问题，在中国很多病人无法做这样的一个评估。对于ER阳性的病人进行的远期复发风险的评估。而有这样一项名为POETIC TRIAL的研究，很有诗意的名字，它给出我们一个非常简洁、易行的方向。实验是这样的，新辅助治疗阶段做2周的芳香化酶抑制剂的治疗，这其实不是一个新辅助治疗，并不是看肿块的缩小，也不是为了提高保乳率，目的主要是观察2周后肿块Ki67变化，来预测之后长期的复发风险。我们看到如果基线是一个很低的Ki67水平，2周之后仍然是一个很低的水平，这就代表一个非常好的预后；如果之前是一个高水平的Ki67，在2周的芳香化酶抑制剂治疗后，达到一个低水平的Ki67，也是一个很好的预后；如果之前Ki67水平很高，在2周的治疗后，仍然是高水平表达，这样的预后就相对比较差。这个实验就把一个比较复杂的多基因检测转换成了一个简便易行的试验，在新辅助内分泌治疗2周后，观察Ki67的变化，给了我们一个非常好的提示。当时介绍研究的讲者认为，实际上是需要跟多基因检测做非常好的交叉验证，但是我觉得在最不可及的情况下，确实是一个很值得探索的方向。这样的一个设计在其他的研究中也得到了相应的验证，比如说在ACOSOG Z1031这个研究中，不是单纯观察Ki67，而是在3-4周的新辅助内分泌治疗后，观察PEPI评分，大家都知道PEPI评分是在内分泌治疗比较通用的评分，主要是看Ki67的状态，肿块的大小，淋巴结的状态及受体的阳性程度，用0-12分附值。如果在新辅助内分泌治疗后，Ki67是一个很低的水平（<2.7%），肿块较小，淋巴结阴性，是一个瘤负荷很低的状态，受体阳性，评分2分以上，可以看到是一个非常好的预后，几乎到达0的情况。119例患者中只有4例在随访第7年时是复发状态。也就是说分子生物学的指标，经过内分泌治疗后，短期的评估其实可以给到一个非常好的对于远期预后的预测。同时对于那些内分泌治疗不敏感的状态和病人，那我们其实还可以用更多的多基因分析的方法去看还有哪些分子指标是值得我们关注的，比如说对于内分泌治疗耐药的患者，我们可以观察到CCND1和FGFR1同时共表达的病人，是比较容易出现内分泌治疗耐药的，如果是有ER基因融合的，也是出现一个自发性的非受体通路的激活，也可以出现原发性耐药的状态，对于将来治疗的评估与预测都有很好的价值。
第二个预测方向是HER-2阳性的，这个还是很好理解的，跟我们的理念是比较相近的。他得出的结论是一个HER-2阳性的患者，并不是免疫组化3+或者FISH阳性，他的抗分子治疗就应该是一个很好的状态；我们提出一个新的方向，所有HER-2阳性的患者获益程度都是一样的。实际上拷贝数是一个更值得我们关注的现象。ABCSG24和32的分析我们看到，如果HER-2拷贝数是一个高的状态，那么它达到PCR的几率会比较高；如果HER-2拷贝数是一个低的状态，那么它达到PCR的几率比较低。而这种现象下，无论是ER阳性还是阴性的患者其实都是同样的一个趋势，在ER阳性的一个极端状态，ER、HER-2达到3+的状态，如果在HER-2拷贝数扩增明显的状态，在6分以上有75%的PCR率，如果在4分以下只有28%的PCR率；在NEOALTTO中也可以看到同样的结果，如果HER-2的拷贝数倍增，其实PCR率是更高的。

二、大家非常关注的液体活检情况
我们可以对病人的肿瘤或者是循环中的基因做这样一个标签的研究。可能突变的基因或拷贝数变化的基因是不一样的，但总体的通路和表观出来的现象是一致的。比如BRCA1、BRCA2，我们重复的都是一些相关的基因，虽然是不同基因突变的形式，但我们可以看到它们就像指纹一样，表现的比较一致，对这样的病人来讲如果我们应用铂类药物、帕布抑制剂应该都会有比较好的疗效。同时其实他还观察了在我们所有病人中有一些特征性的复制，这些复制很有趣，在不同的病人中重复性非常好，也就是说在这个病人中就是重复这样的复制，在另外一组病人中出现另外的复制。而复制的片段长短也是不同的，有的片段非常的短，只有10个Kb，有的片段非常的长有1.7Mb，所以这种非常一致性变化给我们一些提示，是不是从根源上来讲它来自不同的突变，基因的变化。其实我们也发现了这样一个分析，这种小的分子片段的复制多半是与BRCA1和BRCA2，与同源重组这条路的修复有关，这也很好理解，因为它修复的机能是变差的，所以当出现比如DNA损伤，损伤时或有双链断裂时，这种修复是变得很频繁的，不完整，所以出现了很多小片段的复制。而对于CCNE1这种跟细胞周期相关扩增的情况下，是属于一个完整的大片段的扩增，所以根据不同的基因片段扩增的长短，甚至都可以提示我们它的变化来源于哪里，将来会向哪个方面的治疗去做努力。比如这种小片段的复制我们可能用BRCA1的相关治疗，比如铂类、帕布抑制剂，可能更有效；而对于基因拷贝数扩增，可以针对CCNE1的抑制，可能就是将来的一个更有价值的研究方向。刚才也提到了标签的问题，还有就是关于表观遗传，表现在功能上的异质性的变化。
比如做了一个GWAS，我们用WHOLE GENOMA SEQUENCING去看所有基因的变化，就会发现其实如果是看它的同源重组修复的功能的损伤，如果是BRCA1还是BRCA2的突变，可以看到一个明显的HR的deficience。但是大部分病人的HR功能是正常的，但有一部分病人处于中间的状态，其实并不是BRCA1组的突变，但也表现出了同源重组修复上的缺陷，对于这样的表观遗传显示功能上的变化，其实用铂类药物或帕布抑制剂，也可能是有它潜在的方向和价值。另外一种全基因组的测序方式中我们看到Mismatch repair，这种通路也是值得我们关注的，在结直肠癌是比较常见的，而且它是一个非常高频的变化，所以会产生相当多的抗原，所以现在FDA针对Mismatch repair通路的变化，侧面修复这个通路，其实已经有免疫抑制剂PDL1的药物在做批准，因为产生新抗原非常多，所以它对免疫反应可能效果较好，FDA没有针对瘤种，而是针对Mismatch repair这条通路的变化，做了这样一个批准。大家可以看到，在结直肠癌有非常好的疗效。但是在乳腺癌我们可以看到1.7%的病人有Mismatch repair deficience，但是这1.7%的病人我们预测是对PDL1有很好的效果。但从检测层面来讲，如果从这么大宗的病人身上看到1.7%的阳性，保证敏感性的同时又不增加假阳性率，还是很有挑战的。对于单基因测序，在基础研究领域已经进行的如火如荼了，但也有一些学者在DCIS到浸润性乳腺癌的流程当中做了很多单细胞测序的研究，也看到了异质性方面的一些变化，但是把它转化到我们的临床实验当中，可能还有相当长的一段路要走，因为数据越多，信息越多，这种分析的策略上也是有难度的。
另外CTC也是大家比较关注的一个话题，其实在临床中也比较有价值。如果在治疗之后仍然出现CTC的残留，就是细胞内的残留，那么预后就是一个比较差的状态。现在临床上面临的问题一直是关于敏感性的问题，比如说我们看到非常多的CTC，可以预测将来的预后是比较差的，这样比较有价值；但如果只有一个细胞残留CTC，那么这个预测价值在临床上还是值得探讨的；对于阴性的患者，其实到底是真的是阴性，还是你没有看出来，敏感性不高呢，这也是值得我们探讨的。另外发现了CTC之后，在这个节点上，到底应给予什么样的治疗挽救这样一个预后差的状态，这就是在临床上还没有进行这种非常好的引证和分析，只是作为一个方向来讲，可能是有相当的预测价值的。另外今年的转化型研究做了一个不是针对乳腺癌的分析，但也是值得所有研究乳腺癌的医生进行探讨，或者作为将来研究的一个方向。一个非常有意思的话题，是关于非小细胞肺癌的病人中做早期诊断的一个研究。这个研究并不是观察CTC也不是循环肿瘤细胞，他们观察是血小板中的一些基因的变化。当时我看到这个讲稿我觉得挺奇怪的，我们都知道血小板是无核的，那么怎么观测这个基因呢？后来我推测他们可能测得是mRNA。但问题的关键是AUC的值非常高，达到80-90%这样一个预测的价值。他们认为有了肿瘤之后，肿瘤会起一个酵母的作用，让身体的微环境和很多细胞的基因层面都会发生改变，对肿瘤“发酵”过的血小板做了分析，而且预测这种早期的诊断其实有非常高的价值，我不清楚在乳腺癌中将来是不是一个很好的研究方向，这个是一个相当偏基础研究。

三、免疫方面的进展
我们如何从免疫治疗方面真正的获益。比较有趣的一个话题，发现CDK4/6的抑制剂，其实对于免疫有一定的协同作用。比如说阿铂，也是一个CDK4/6的抑制剂，去和PDL-1的制剂去做联合，可以看到非常好的一个协同作用。分析其机理上是和Mismatch repair有点相像的。CDK4/6的抑制剂会深度抑制DNA甲基化转移酶，之后造成内源性的逆转录病毒的基因的扩增，就会产生非常多的抗原。我们都知道新的抗原如果能够传递给免疫细胞，那么对肿瘤细胞一定会一定的杀伤作用。
Nature刚刚发表在线的一篇文章，其实对于抗原传递，造成CDK4/6和PD-1的免疫抑制有一定的协同作用。那么这么多抗原产生，是不是所有的抗原都与免疫抑制剂敏感性有关呢，也有人做了相当多的分析，发现可以区别出，有一些抗原可以跟抗CTLA-4的免疫抑制剂相关，一些与抗PD-1相关，不同的抗原可以帮我们预测不同免疫抑制剂到底有哪些方面的应用。而MHC是一种缺乏的状态，有再多的抗原也呈递不上去，就会出现免疫抑制剂耐药的状态。对于免疫方面，另外一个特别热的话题就是肠道微环境，肠道菌群对免疫治疗的影响。我们认为在肠道菌群比较丰富的情况下，对免疫抑制剂有很好的协同作用。另外研究者还做了一些动物模型，我们发现如果人对免疫抑制剂有反应，把人的肠道菌群移植到小鼠身上，小鼠对免疫抑制剂是有反应的；如果原本病人对免疫抑制剂没有反应，把他的肠道菌群移植到小鼠身上，小鼠对免疫抑制剂也是没有反应的。在肿瘤方面还是有一些阳性发现的，特别是在肺癌的研究当中。因为肺癌的病人很多都合并感染，所以要应用抗生素，如果我们用PDL-1处理肺癌的患者同时应用抗生素，会出现一个预后更差的状态。跟我们现在的思路还是比较吻合的。当然动物实验我们现在已经有了非常多的验证，我们看到肿瘤是control的一个状态。如果加Anti-PD1，再加上ATB，用了抗生素，可以看到Anti-PD1是无效的状态；如果把肠道菌群加回来，可以看到PD1又开始起作用了。由此可知，肠道免疫可能在免疫治疗中发挥了一些我们意想不到的作用。

今年转化型研究几个方面进展特点。
1. 是跟我们临床比较接地气的。我们是否可以用短期内的，2周的内分泌治疗周期的Ki67的变化，去替代这些繁琐的、昂贵的，我们现在还不可及的基因检测，对于受体阳性病人的预后，来指导我们的治疗。PEPI score当然也是一个可行的选择。
2. 液体活检肯定是一个很好的研究方向，但是它的敏感性的问题，及检测之后治疗的问题，在临床还有相当一段路要走。
3. 而免疫治疗肯定是个特别值得关注的方向，跟我们现在临床比较相关的CDK4/6的抑制剂可能对于免疫有一个协同和扩大的作用。

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