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2017乳腺疾病泉城论坛讲课精选之中国科学院昆明动物研究所陈策实

来源：时间：2018-02-06 08:13:07

摘要：2017年中国乳腺癌基础研究进展中国科学院昆明动物研究所陈策实截止到12月20日，我们收集了中国乳腺癌基础研究高水平论文，影响因子至少15分以上的65篇，包括1篇Nature Cell Biology，1篇Cell ...

2017年中国乳腺癌基础研究进展

中国科学院昆明动物研究所陈策实

截止到12月20日，我们收集了中国乳腺癌基础研究高水平论文，影响因子至少15分以上的65篇，包括1篇Nature Cell Biology，1篇Cell Research，3篇Cancer Research，10篇Oncogene等等。我将其总结归纳成6个不同的主题跟大家分享：
第一部分生物标志物，众所周知，肿瘤的早诊早治与预后是非常重要的，现在肿瘤的免疫治疗正在如火如荼地开展，PD-1抗体治疗在部分癌症治疗中取得了非常好的效果，复旦大学邵志敏教授团队调查了319例非病理完全缓解患者中PD-L1的表达，残留肿瘤PD-L1表达可以作为乳腺癌新辅助化疗后未获病理学完全缓解患者的预后标志，其突出了免疫逃逸在化疗耐药癌细胞治疗失败中的重要意义，以及抗PD-L1治疗在未获病理学完全缓解者中的潜力。中山大学谢小明教授，他们建立了一种长期体外培养乳腺癌干细胞的方法，他们发现干细胞中存在的POMC蛋白与病人的不良预后相关，DFS和OS都是和POMC蛋白高表达有关，而且跟癌症级别亦存在相关性。
第二部分遗传学研究方面，北京大学肿瘤医院的解云涛教授最近发表的一篇Clinical Cancer Research 论文，通过对8085例连续的（2003-2015）、未经选择的乳腺癌病人外周血DNA进行62个肿瘤相关基因高深度测序，研究发现，在散发的乳腺癌病人里面，germline占9.2%，其中BRCA1/2突变共占5.3%，其他基因突变占3.9%。这些突变中，所占比例比较高的均与DNA损伤修复有关，这说明在乳腺癌的发生发展中，遗传物质的损伤可能扮演着非常重要的角色。邵志敏教授同样做了BRCA突变的检测工作，研究发现在有一个风险因子的病人中（比如肥胖）存在胚系突变率9.1% ，多风险因子的患者突变率明显的升高（＞16.6%），在散发乳腺癌病人中，突变率为3.5%，正常人中仅为0.38%。在三阴性乳腺癌中，BRCA突变和不良预后有关。可以为家族遗传性或者中等风险的乳腺癌病人提供临床测序服务。2017年最新的 III期临床试验表明，对有BRCA突变的病人，PARPi可以明显改善DFS，在PARPi进入临床之后，是否对病人进行BRCA检测呢，这或许也就是我们常说的“精准医学”或者“个性化治疗”问题。
第三部分干细胞方面，中国农大的于政权教授团队发表的一篇Nature communications发现miR-31是乳腺发育和乳腺癌细胞增殖与转移过程中的重要调控因子，miR-31在青春期可以抑制乳腺发育早熟，在怀孕期抑制泌乳小泡细胞过早分化，并通过激活Wnt信号通路维持乳腺干细胞的自我更新，从而在乳腺发育过程中发挥重要作用。miR-31能够促进乳腺癌干细胞的肿瘤起始能力，同时可以加快乳腺癌细胞的肺转移。中山大学的刘强教授研究方向主要是Aurora kinase A，AURKA可以促进乳腺癌干细胞增殖，刘强教授发现FOXM1转录因子可以与AURKA因子相互作用，一同促进乳腺癌干细胞增殖，联合应用AURKA抑制剂和FOXM1抑制剂的抗癌效果较好。刘强教授还发现，在缺氧条件下，会导致糖酵解关键酶PDK1通路活化，从而促进糖酵解以及肿瘤干细胞增殖，用阿司匹林可以抑制这个过程。第三军医大学的卞修武院士发现肿瘤里面的成纤维细胞可以分泌 HMGB1蛋白，会激活TLR4信号通路来促进乳腺癌细胞的干性。
第四部分新的靶点，台湾中国医药大学的李文华教授nature communications的研究中发现乳房中的脂肪细胞可以分泌小分子β-羟基丁酸(β-HB)，而β-羟基丁酸可以被乳腺癌细胞中高表达的膜蛋白单羧酸转运蛋白2(MCT2)转运进入乳腺癌细胞，从而通过组蛋白 H3K9 的表观调节来增强促癌基因的表达，促进癌细胞的增殖。中国科学院上海药物研究所的丁健院士长期做乳腺癌药物研发，他的团队最近发现G9a甲基转移酶可以促进乳腺癌发生，G9a抑制铁氧化酶的表达，而铁氧化酶的表达可以将二价铁转化成三价铁，泵到细胞外面会促进二价铁水平下降，细胞不能很好地生长，G9a就是通过这样的机制来促进乳腺癌发生。中国医科大学附属盛京医院的刘彩刚发的一篇PNAS paper，FSIP1蛋白可与HER2相互作用促进EMT，那么抑制了FSIP1可以抑制细胞的迁移侵袭。复旦大学肿瘤医院柳素玲教授发现IL-6R抗体阻断剂联合γ分泌酶抑制剂（GSI）能够更有效地治疗Notch3高表达的乳腺癌。中山大学宋立兵教授的研究表明CGI-99通过自分泌IL-6促进乳腺癌转移。
南开大学的向荣教授和李娜合作研究，将携带抗IL-6R抗体的脂质体纳米颗粒作为药物载体，在肿瘤微环境中抑制两种分子亚型的乳腺癌小鼠模型中的肿瘤转移，再次说明针对IL-6的治疗可能是很好的一种肿瘤治疗方式。中国医学科学院肿瘤医院刘芝华教授发现FBXO32对乳腺癌的发生发展有抑制作用，FBXO32泛素连接酶可以促进KLF4降解进而抑制乳腺癌。上海交大的马小京教授发现E3泛素连接酶UBR5能够导致TNBC的生长和转移，如果抑制了UBR5，可以抑制乳腺癌的发生发展。北京师范大学桑建利教授发表在Oncogene上的一篇论文MAGEA1蛋白与抑癌泛素连接酶FBXW7相互作用，抑制Notch通路下游的NICD1转录因子，然后发挥抑癌作用。表达了MAGEA1蛋白之后，肿瘤生长速度减慢，肿瘤迁移也受到明显的抑制。首都医科大学尚永丰院士和他的团队发现蛋白质去泛素化酶USP9X是一个中心体蛋白，依赖其去泛素化酶活性稳定中心体蛋白CEP131，进而通过影响中心体发生重要因子CDK2的募集调节中心体的复制，同时发现USP9X与CEP131在乳腺癌中高表达，USP9X介导的CEP131稳定性调控异常，可以导致中心体的异常扩增、染色体和基因组的不稳定性进而促进乳腺癌的发生发展。南京大学的陈熹的研究表明MicroRNA-23~27~24有很强的促肿瘤作用，并与HIC1在乳腺癌细胞中形成了双重负反馈通路。清华大学深圳研究生院的许乃寒发现MicroRNA-20a在乳腺癌尤其是TNBC中表达增加，它的作用机制是同时抑制了三个自噬关键靶点，抑制了细胞自噬，从而促进了基因组的损伤和不稳定，导致乳腺肿瘤发生。北京大学的梁静教授发现E2可以组蛋白去甲基化酶UTX和ER的相互作用，共同结合到ER靶基因启动子上面去调节基因表达，反过来ER也可以结合到UTX启动子促进其表达，形成前馈转录调节，进而促进激素反应性乳腺癌的发生。
第五部分肿瘤转移，转移是肿瘤病人致死的主要原因。特别值得一提的是中科院上海生科院胡国宏教授和齐鲁医院的杨其峰教授合作发表在Nature Cell Biology的文章阐明了肿瘤分泌的Wnt信号抑制蛋白DKK1调控了肿瘤细胞转移时对靶器官的选择性，DKK1高分泌的肿瘤倾向转移到骨，而低分泌的肿瘤倾向转移到肺，DKK1在肺和骨转移微环境中通过靶向不同细胞的不同信号通路从而发挥相反的转移调控作用。浙江大学的张龙教授发表的Nature Communications，阐明肿瘤细胞中的AKT通过磷酸化FAF1逆转TGF-β信号促进肿瘤转移。深圳大学的刘宝华教授团队研究发现Sirtuin家族成员SIRT7表达降低和乳腺癌转移极为相关，在作用机制上，SIRT7通过对TGFβ通路重要蛋白SMAD4 K428位点的去乙酰化修饰，促进SMAD4蛋白降解并衰减TGFβ信号的传递，从而抑制乳腺癌转移，该研究发现抗衰老小分子白藜芦醇（Resveratrol）能够在体内激活增强SIRT7对SMAD4的去乙酰化，显著地抑制了乳腺癌细胞的肺转移，从而为乳腺癌转移的治疗提供了潜在的新靶点和新策略。台湾的李文华教授发现淋巴结中的Treg细胞分泌TGF-β促进乳腺癌的恶性程度主要是通过上调IL-17RB蛋白。天津医科大学基础医学院的杨洁教授在Oncogene报道了SND1/TGFβ通路调控异常对乳腺癌细胞转移的作用及其分子机制，SND1与TGFβ通路存在着交互调控作用，一方面乳腺癌肿瘤细胞内TGFβ活性的过度激活导致了SND1表达水平的异常升高，另一方面过度表达的SND1又可以通过募集组蛋白乙酰化酶GCN5至TGFβ通路的下游蛋白Smad2/3/4的启动子区域，促进Smad基因启动子的乙酰化，从而促进Smad基因的转录表达，进一步强化该通路的反应活性，呈现一种正反馈的调控机制。首都医科大学的尚永丰院士发表的一篇在JCI阐明转录因子FOXN3在乳腺癌转移中的作用及其作用机制。汕头大学的张国君教授发现Notch3信号通路里面的转录因子可以促进ER表达，抑制EMT。第四军医大学的张英起教授团队在临床样本中发现在ERα阳性乳腺癌原发灶侵袭前沿处ERα表达水平显著降低，且这种表达降低的程度与病人的淋巴结转移密切相关；进一步体内外实验证实ERα表达的下调能够通过抑制纽蛋白（vinculin）表达促进乳腺癌细胞阿米巴样转移；同时，他莫昔芬耐药的乳腺癌细胞由于ERα表达的下调侵袭能力显著提高。武汉大学李文化教授在Oncogene上发表文章，报道了基质成纤维细胞中p85α的异常低表达通过外泌体介导的Wnt10b旁分泌作用促进乳腺癌细胞的转移。由于p85α表达的丧失，间质成纤维细胞可以获得癌相关成纤维细胞（CAF）的特征。来自p85α缺陷型成纤维细胞的旁分泌Wnt10b可以通过经典Wnt通路诱导的上皮间质转化（EMT）促进癌症进展。中山大学宋尔卫教授发现肿瘤相关巨噬细胞中表达的CCL18能够刺激成纤维细胞的分化，进而导致乳腺叶状肿瘤的发生。CCL8通过刺激天然CD4 T细胞中的受体PITPNM3，最终影响了天然CD4 T细胞向肿瘤组织中的偏移以及向Treg细胞的分化。东北师范大学黄百渠教授在Oncogene上发表的文章主要论述了雄激素及其受体促进乳腺癌的进展和转移的作用机制。厦门大学尤涵教授研究团队发现geminin调节PI3K/AKT通路FoxO转录因子的转录活性，进而调控乳腺癌细胞的侵袭转移能力，FoxO3功能丧失能够显著增强乳腺癌细胞在体内体外的转移潜能，其分子机理为FoxO3转录激活Dicer，进而调控miRNAs的成熟和乳腺癌转移。徐州医科大学施明团队研究发现慢性精神压力会激活β肾上腺素信号通路，导致CCL2/CCR2通路激活，从而招募巨噬细胞，促进肿瘤肺转移。徐州医科大学郑俊年教授发现PTBP3可以调节ZEB1 mRNA稳定性，促进乳腺癌EMT。
第六部分关于耐药和治疗，国立阳明大学的刘仁贤教授研究发现在炎症微环境下，他用STAT3/NFkB驱动HSC-TK基因表达，将没有毒性的前药GCV转化为有细胞毒性的药物，杀死顺铂耐药的癌细胞。中国医科院上海药物研究所蒙凌华团队研究发现乳腺癌细胞中受体酪氨酸激酶表达谱决定PI3K对ERK活性的调控，从而决定乳腺癌对PI3Ka选择性抑制剂的敏感性。浙江大学的范伟民教授团队发表了关于MiR-20a/MAPK1/c-Myc环路调控乳腺癌的生长与耐药的研究论文。中国科学院昆明动物研究所陈策实团队、美国德克萨斯大学医学部周嘉教授团队和南方医科大学冯景团队合作发现YD277能够有效抑制TNBC细胞的体外存活，显著抑制TNBC的细胞增殖，将细胞周期阻滞在G1/S期并诱导细胞发生凋亡并不依赖于对KLF5的抑制作用。在作用机制解析方面，研究发现YD277诱导IRE1a表达导致内质网应激信号通路的激活非常关键，阻断IRE1a表达后YD277的抗癌效果大大减弱。
总结一下，在2017年，我们中国乳腺癌基础研究工作亮点：
生物标志物方面，PDL1的检测在免疫治疗方面可能是很重要的工作；遗传方面，BRCA突变检测和PARPi的应用；新靶点方面，多个研究团队发现IL-6是促进乳腺癌发生发展的一个重要因素，抑制这条通路可能是治疗乳腺癌的一个有效途径；肿瘤干细胞和肿瘤转移方面，TGFβ和Wnt信号通路扮演了重要角色，CCL18也是一个重要的研究方向；肿瘤耐药和治疗方面，PI3K抑制剂在未来可能会有一定的突破。

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