首页 > 新闻公告 > 通知公告 > 正文

脂肪细胞通过TAZ依赖的Resistin旁分泌促进肿瘤生长

来源：时间：2019-02-28 14:35:45

摘要：第十一届乳腺疾病——泉城论坛讲者荟萃之军事医学科学院袁增强教授《脂肪细胞通过TAZ依赖的Resistin旁分泌促进肿瘤生长》

讲者：袁增强

单位：军事医学科学院

地点：济南绿地美利亚酒店

场次：第一节甲冠天下

主持：陈新石

嘉宾：徐莹莹、于志勇、贾国丛、李云涛、张聚良、曹亚丽、徐玲

袁增强教授与大家分享了他的研究课题，脂肪细胞与乳腺癌的关系。

首先介绍一下HPPO通路，在很多肿瘤中，HOOP通路都有过表达或功能的异常，具有促进细胞生长以及促进肿瘤细胞转移的作用。今年发表的一篇文章中提到肥胖与癌症的关系，文章中指出，肥胖至少与13种癌症相关，男性中主要与肝脏、肾脏肿瘤相关，女性主要与乳腺癌相关。许多研究都证实肥胖与肿瘤的发生发展存在一定关系，肥胖能够引起胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗在癌症的发生中也存在重要的驱动作用，引起炎性因子，包括淋巴细胞浸润，同时与缺氧以及血管形成等方面也具有重要关系，肥胖对肿瘤的驱动作用是多方面的综合影响。

具体到乳腺癌，我们知道，乳腺组织包裹在大量脂肪细胞中，对于脂肪细胞如何促进肿瘤的发生，许多具体机制仍未明确。我们在研究中发现，TAZ对敲除鼠的脂肪细胞分化密切相关，但对脂肪细胞的功能和成熟作用仍处于研究空白。我们对其进行实验研究，分别以高脂饮食和正常饮食投喂小鼠，高脂饮食的小鼠出现体重的升高、脂肪数量增加以及血糖升高等高脂血症或糖尿病表现，将肿瘤细胞注射入各组雌鼠乳腺组织脂肪垫，一段时间后，发现高脂饮食组的小鼠体内肿瘤增长以及肿瘤重量均高于正常饮食组。肿瘤切片进行信号检测，可发现靠近脂肪组织的肿瘤细胞被Ki-67表达升高，远离脂肪组织的肿瘤组织Ki-67表达较低。进行转录组分析，对比正常饮食和高脂饮食的两组小鼠，发现高脂饮食的小鼠出现某些特定基因，进一步进行PCR验证，发现高脂饮食组小鼠细胞内TAZ因子明显增加，证明高脂饮食促进了TAZ的表达。我们对其中的机制进行研究，发现高脂饮食中含有许多游离脂肪酸，以不同的游离脂肪酸喂养小鼠，均可发现TAZ表达的升高，我们得知，游离脂肪酸中存在重要的脂代谢转录因子PPARγ，我们证实，PPARγ是介导肥胖引起的脂肪组织中TAZ升高的转录因子。

下一步，我们进行体外实验，将3T3细胞系以及分化为成熟脂肪细胞后的细胞系分别敲除TAZ，使用上清液培养肿瘤细胞。一段时间后，我们发现，3T3细胞系上清液培养的肿瘤细胞生长明显降低，在肿瘤成球实验中发现，3T3组肿瘤成球能力明显下降。我们认为，3T3细胞系敲除TAZ基因前，其上清液中存在促进肿瘤细胞产生的因子，敲除TAZ后，其促生长能力明显下降。我们进一步将小鼠脂肪细胞TAZ敲除，投喂正常/高脂饮食，一段时间后发现，敲除TAZ后，高脂饮食组肿瘤生长明显降低，证明TAZ的高表达能够促进肿瘤细胞生长，敲除后，肿瘤生长受到明显抑制。在此基础上我们进行转录实验，高脂饮食下，我们对野生型和敲除TAZ的小鼠进行比较，寻找发生变化的基因，其中可能存在受TAZ调控的基因。经过转录实验以及微量质谱共同验证，TAZ敲除后，随着时间的增长，大约9周时，细胞内Resistin表达明显下降，最终我们把聚焦点放在了Resistin上。

Resistin是代谢相关因子，与肿瘤的发生具有重要关系，通过与受体结合激活PI3K/MAPKs通路，促进细胞的转录和生长。我们进一步进行研究，发现Resistin受游离脂肪酸中PPARγ调控，激活信号通路，在TAZ促进肿瘤生长中具有重要影响，是TAZ依赖性转录调控因子。当我们使用蛋白刺激Resistin表达，发现细胞中生长信号明显升高，Resistin敲除后，细胞内生长信号明显降低，使用Resistin抗体能够抑制肿瘤细胞内生长信号的产生，抑制肿瘤成球，随着Resistin表达增加，肿瘤细胞的干性升高，能够挽救TAZ缺失引起的成球功能下降。

我们进一步进行验证，将肿瘤细胞移植到高脂饮食且敲除TAZ的小鼠体内，并将Resistin注射入一组体内，一段时间后发现，注射组小鼠体内肿瘤生长明显增快。我们得出结论，Resistin作用于TAZ下游，注射Resistin能够促进肿瘤生长，挽救TAZ缺失引起的肿瘤生长减慢。我们将Resistin抗体注射入小鼠体内，发现注射组小鼠体内肿瘤的生长速度，重量以及体积均明显下降，进一步证明，抑制Resistin表达，能够抑制肿瘤生长，抑制Ki-67信号的表达。

接下来我们开始寻找其中的临床证据以及临床意义。我们与上海瑞金医院乳腺外科合作，手机了1795份样本，发现只有三阴性乳腺癌与Resistin表达相关。我们在研究中发现，随着肿瘤临床分级的升高，TAZ表达明显升高，Resistin表达也明显升高。对肿瘤进行病理切片，发现与动物实验结果相似，靠近脂肪组织的肿瘤组织中Ki-67表达明显高于远离脂肪组织的肿瘤，证明脂肪组织周围的肿瘤生长增快。描绘的DFS曲线发现，TAZ在脂肪组织中高表达，而Resistin未发现明显统计学差异，三阴性乳腺癌中发现，随着组织学分级的升高，Resistin表达明显升高。

经过动物实验以及临床研究，我们最终得出结论：游离脂肪组织通过PPARγ途径对TAZ进行转录调控，使TAZ表达增高，从而使Resistin表达升高，促进分泌，使得乳腺癌细胞生长增快，干性升高，中和抗体可对抑制癌细胞生长造成一定作用。

频链接：https://v.qq.com/x/page/h0831sl220j.html

详细视频资料请扫描下方二维码关注粉红驿站公众号查看。