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肥胖与乳腺癌风险的相关性研究

来源：时间：2018-03-02 08:51:30

摘要：山东大学第二医院王斐乳腺癌已经是全世界发生率最高的女性恶性肿瘤，在132个国家都是发生的首位，而中国的形势同样严峻。根据最新的肿瘤数据分析显示，2013年中国女性乳腺癌发病达到28万，占到了...

山东大学第二医院王斐

乳腺癌已经是全世界发生率最高的女性恶性肿瘤，在132个国家都是发生的首位，而中国的形势同样严峻。根据最新的肿瘤数据分析显示，2013年中国女性乳腺癌发病达到28万，占到了所有女性恶性肿瘤的17%，从2000年到2011年的11年间，中国女性乳腺癌的发生率每年都达到了3.9%，高于世界平均水平的12%，所以说对中国乳腺癌的预防提出了一个挑战。而国外的经验已经告诉我们针对危险因素的有效控制是我们进行乳腺癌预防的一个重要手段，而在这些众多危险因素中，比如肥胖生活习惯这些可以干预可以调控的因素应该作为我们的研究重点，而其中肥胖可能是影响更广的，我们可能看到中国过去40年里，肥胖的负担越来越重，根据世界慢性病组织的结果，到2014年，中国女性肥胖的人数占世界的12%，而且其中60%是超重，所以肥胖一直是受关注的问题，而从国际循证处研究所得数据，乳腺癌从肥胖里获得的危险度大约在10.2%左右，而在相对风险较低的亚洲人群中也可以达到5.1%，正因为如此，在乳腺癌与肥胖之间的研究得到了越来越多的关注，在刚刚结束的圣安东尼奥会上我们可以看到，肥胖的体重控制对乳腺癌的风险被列为早期乳腺癌的一种重要进展，但是尽管如此，从经费角度讲，目前有几个问题需要我们其解决，1，肥胖会增加绝经后女性乳腺癌的患病风险，但跟绝经前女性乳腺癌到底是什么关系还不清楚，肥胖与绝经前女性乳腺癌风险的相关性可能存在种族差异：欧非裔保护因素，在亚洲缺乏证据；2，对不同的肥胖类型，周围性和中心性肥胖与乳腺癌风险相关性是不是完全一致，我们现在看到的更多的是以BMI评价肥胖与乳腺癌的关系，而现实生活中是，单纯的中心性肥胖，BMI更高的人群更多，占得比例更高，在中国接近80%，而早在1994年，就有学者提出，与皮下脂肪相比，内脏脂肪对乳腺癌的影响更具特异性，而通过这几年逐渐增多的循证医学也发现，中心性肥胖与绝经前乳腺癌，绝经后乳腺癌都有明确相关，但也有遗憾，在这些研究中，中国自己的数据非常少；3，肥胖与不同受体亚型之间是否有一定关系，为什么有这样考虑的原因是以他莫昔芬为代表的化学预防乳腺癌是预防乳腺癌的一个重要组成部分，但是临床实验可以看到他们仅仅是预防ER阳性的乳腺癌，对于ER阴性的乳腺癌没有效果，而ASCO指南也明确提出了肥胖应该作为是否推荐他莫昔芬作为化学预防的一个考虑因素，从美国流行病学结果我们可以看到在50 岁以下人群中，肥胖人群发生ER-/PR-乳腺癌风险更高。
我们的工作是基于12年-13年所进行的一个多中心的乳腺癌病例对照研究，通过这个项目，我们有效入组了1439对乳腺癌患者和健康人群，采集了一些临床信息，利用这些信息我们看到了肥胖与乳腺癌的关系，我们首先发现肥胖增加乳腺癌的风险，而在绝经前妇女中，王昕教授之前利用我们这个项目做了一个趋势分析，可以看到红色曲线，在绝经前女性中，肥胖可以明显增加乳腺癌患病风险，而我们把绝经前和绝经后两个人群放在一起比较的话，我们可以看到一个非常有趣的现象，在绝经前和绝经后，肥胖都是一个危险因素，但两者测量指标，它的阳性指标不一样，一个是体重指数，一个是腰臀比，我们将这个研究结果跟我们之前在同一个地区所进行基于人群的乳腺癌的病例对照做一个简单的比较，我们可以看到两个结果其实阳性值也不相同，一个是体重指数，一个是腰臀比。对这样一个结果，带给我们一个思路，肥胖增加中国女性乳腺癌风险，周围性肥胖及中心性与乳腺癌风险的相关性不同，但是如何不同我们没有答案，所以我们继续做了下一步工作，我们将乳腺癌病例按照ER，PR状态我们分出了ER+/PR+,ER-/PR-,ER+/PR-,ER-/PR+四个亚组，分别观察他们和肥胖的相关关系，我们发现体重指数和腰臀比在这里表现出了截然相反的结果，我们可以看到随着体重指数增加，ER+/PR+,ER-/PR-的乳腺癌风险都在明显增加，但是只有与ER+/PR+之间出现了明显的统计学差异，而腰臀比恰恰相反，他仅仅与ER-/PR-出现了一个正相关的趋势，而对于ER+/PR+乳腺癌并没有相关性，体重指数增加阳性乳腺癌之间的相关性更加明确，而腰臀比与ER-/PR-的乳腺癌之间关系更有明显特异性，我们同样按照绝经前进行了一个分类，可以看到，在绝经前人群中，体重指数的增加可以分别使ER+/PR+和ER-/PR-的乳腺癌风险增加，而且都有统计学意义，而腰臀比仍然仅仅与ER+/PR+的风险有一个相关趋势，同样，在绝经后人群中，体重指数的结果都消失，而腰臀比的结果仍然是局限在ER-/PR-的乳腺癌上，由于考虑到体重指数和腰臀比都是反映肥胖的指标，所以我们考虑以24未界，对BMI进行了一个调整，我们继续观察腰臀比与ER-/PR-乳腺癌之间的关系是不是仍然有意义，我们看到在两组不同的人群中，WHR与ER-/PR-乳腺癌的关系几乎完全相同，我们可以看到两组人群中的OR值是完全相似，所以这个结果告诉我们腰臀比可能跟ER-/PR-乳腺癌之间的差异首先主要表现在了他与ER-/PR-乳腺癌之间的特异性上，我们思考的问题还有很多，首先这样一个良好的区分度的确可以为我们对不同的人群提供不同的干预手段或参考，但在做出这样一个参考之前，我们要非常谨慎的去评价，这样的结果是真阳性还是假阳性，目前从文献看是否有类似结果，我们看出从上海做出一个类似研究，可以发现随着体重指数增加，ER+/PR+乳腺癌风险在逐渐增高，但ER-/PR-乳腺癌风险没有相关性，而腰臀比的话，与ER+/PR+,ER-/PR-都是正相关的，且有统计学差异，但与ER-/PR-差异或相关性更强，这与我们的结果非常一致，而我们将这结果放到更大样本中去看，欧洲调查结果看到体重指数仅仅与ER+/PR+绝经后相关而与ER-/PR-无任何相关，而在美国护士健康队列研究调查显示，所有中心性肥胖指标，腰臀比，腰围，臀围，他们的增加都是与绝经前的ER-乳腺癌的风险是相关的，而对ER+没有阳性结果，所以把这些结果放到一起，我们可以看到，前面的那种差异性与非常大的相关性的不同其实并不是偶然的事件，所以提示我们对于中心性肥胖的人群，进行内分泌预防可能会需要非常谨慎。我们对以前的数据做分析发现，接受过辅助化疗同时接受内分泌治疗的ER+乳腺癌中，肥胖者BMI＞24，预后较正常体重人群差一些，而今年来自日本的汇报，ER+HER-的乳腺癌患者中，超重肥胖的病人总体预后也是比正常人要差一些，对于肥胖或超重的病人，我们给他们内分泌治疗，也应该去思考可能的获益，或需要一些额外的不同的策略。而另一方面也要去想，这些表现是不是也说明后面有一些复杂的关系，中心性周围性肥胖增加ER+乳腺癌风险更好一些，我们更应该去思考为什么中心性肥胖特异性与ER-/PR-有更多的相关性，中心性肥胖是内脏脂肪增加，内脏脂肪增加更多的带来胰岛素抵抗，这些都脱离了雌激素的通路，目前机制研究不清楚，明确的研究脂肪细胞，特别是肿瘤的脂肪细胞与肿瘤细胞之间有比较复杂的通路，包括脂肪酸，脂肪因子等等，我们将肥胖相关的基因进行基因分析，我们发现有一个FABP4这样一个炎性脂肪因子，它的一个单核苷酸位点可以使乳腺癌总体风险和ER+乳腺癌风险降低，而ER-乳腺癌并不受影响，而且这种突变带来的乳腺癌风险的获益仅限制在体重指数高，腰臀比增加的中心性肥胖的人群中，所以这也提示我们这个因子的突变跟中心性肥胖有着交互作用，它印证了之前讲的中心性肥胖和乳腺癌之间有微妙的复杂的关系，而另一方面，在乳腺癌预防方面，高危病人也可以做减法预防，在肥胖中是不是有相对健康的胖子，而抛开肥胖这一单一因素，我们放眼整体预防，其实我们也思考ER+ER-乳腺癌他们的预防不能简单地划一个等号。饮食与乳腺癌的关系，他们的一个研究结果发现，乳制品仅与ER+乳腺癌风险有关，我们放到国际大样本研究中去看，世界癌症肿瘤研究会之前推荐过七个条目用于乳腺癌的行为干预，而随着条目增加，乳腺癌风险可以得到有效控制，但我们看到这种风险的控制仅仅局限到ER+PR+的乳腺癌中，而ER-PR-乳腺癌患者并不能通过行为干预而得到生存获益，这些结果都告诉我们对于乳腺癌风险不仅仅要区分整体风险，更多的要细化。

总结：1，乳腺癌作为一种异质性疾病，预防应追求个体化。
      2，肥胖是明确的可控的乳腺癌危险因素，在行为干预中应作为风险控制的通路。
      3，中心性及周围性肥胖与ER+及ER-乳腺癌风险的相关性不同。
      4，中心性肥胖应得到更多关注。
      5，针对不同分型风险的个体化赣榆应成为未来研究方向。

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