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HER2+乳腺癌新辅助化疗优化策略

来源：时间：2018-02-27 09:31:18

摘要：中国人民解放军第307医院王涛教授首先先谈一下我们的研究背景，为什么我们要做这样的研究，从现在乳腺癌的治疗来讲，我们现在处于一个分子分型分类治疗的时代，HER2+乳腺癌大概占乳腺癌的20%-30%...

中国人民解放军第307医院王涛教授

首先先谈一下我们的研究背景，为什么我们要做这样的研究，从现在乳腺癌的治疗来讲，我们现在处于一个分子分型分类治疗的时代，HER2+乳腺癌大概占乳腺癌的20%-30%，HER2作为乳腺癌的驱动基因，它既是一个预测指标，也是一个预后指标。预测指标是指它能够预测抗HER2药物的疗效，预后指标是指HER2过表达的乳腺癌患者的复发风险要远远高于HER2-的患者，所以这也是目前乳腺癌研究的一个重点。
对于HER2+的乳腺癌，在新辅助治疗阶段有一些研究结果显示它和预后有一定的相关性，国外研究表明，如果患者能够在术前的新辅助治疗获得病理的pCR，预示着患者的未来预后会更好，她们的无事件生存会明显好于非pCR的患者。最早国外就有如何确立对HER2+更好地新辅助治疗的研究。从研究中我们可以看到，对于HER2+的乳腺癌，一组在AT的基础上序贯到T再序贯到CMF，同时加入了抗HER2治疗的重要药物——曲妥珠单抗，另外一组则不使用曲妥珠单抗，得到的结果就是使用曲妥珠单抗比不使用曲妥珠单抗能够取得更好的pCR率，pCR提高的幅度大概有2倍左右，而且预后也更好。据此我们确立了曲妥珠单抗在HER2+的乳腺癌的新辅助治疗中的地位。国外的另外一项研究是进行了双靶向药物研究，在曲妥珠单抗的基础上增加了帕妥单抗，取得效果是双靶药物+化疗会比单靶+化疗效果更好，但是由于目前国内没有帕妥单抗，这种疗法在国内尚不能实现，我们也没有这样的经济实力采取曲妥珠单抗+帕妥单抗+化疗的新辅助治疗方案。所以我们目前的焦点就集中在单靶药物的治疗上，大家比较关心的单靶治疗的一个问题就是，方案中要不要含蒽环类药物。如果含有蒽环类药物，那么它是否应该和曲妥珠单抗联合使用？为什么会存在这样的问题呢？国外也有这样的回顾性研究，含有蒽环类药物的新辅助治疗方案比不含蒽环类效果更好，有更好的pCR率，而且有统计学差异。但由于这个回顾性研究，两组病人的病例数差异比较大，不含蒽环类组有65例，含蒽环类组达到235例。关心这个问题的另外一个目的是蒽环类药物具有心脏毒性，它可能会对心脏产生一些不可逆的损伤，由于曲妥珠单抗也存在一定的心脏毒性，但它的心脏毒性是可逆性的，阿霉素的心脏毒性和累积剂量有明确的相关性，当剂量在400mg/m²以内时，心衰发生率在5%以下，但当剂量提升到500mg/m²以上甚至700 mg/m²，心衰的发生率则成倍增长甚至达到50%左右，所以对于阿霉素的使用，我想我们要控制好它的剂量，尤其是累积剂量。
所以我们提出了新辅助治疗方案优化的研究，也就是曲妥珠单抗+蒽环类药物方案与不含蒽环类药物的方案进行随机对照研究，国外目前也没有这样前瞻性随机对照研究。另外我们也想在研究中探讨循环学肿瘤细胞对乳腺癌预后的影响，CTC是自发的进入外周血循环的肿瘤细胞，在外周血中检测到肿瘤细胞往往预示着肿瘤发生了转移。CTC的数目和晚期乳腺癌的预后是有相关性的，如果CTC检测超过5个，往往预示着晚期乳腺癌预后比较差。大家关注的焦点是早期乳腺癌能否通过CTC的检出或者CTC的数目来反映患者的预后。从国外做的一系列研究中我们可以看到几个问题：一个是在早期乳腺癌中不同的研究方法CTC的检出率是不一样的，从8%到50%不等；第二国外有一些研究也显示，在早期乳腺癌的检出CTC和患者的总生存是有一定相关性的。那么新辅助治疗阶段我们检测CTC能否预测患者的pCR呢？国外也有这样相关的研究，可以看到有一些数据显示，在新辅助治疗前后检测CTC和患者的pCR没有太大的相关性。但是在新辅助治疗前后，通过对CTC的检测可以预测患者的预后，这在国外是有一些研究的，在新辅助治疗前或后CTC检测阳性的患者总体来讲预后差。在我们研究课题申请的时候，CTC的检测方法在国内主要是CellSearch的检测，在国外也是FDA批准的CellSearch用于CTC的检测，但我们研究进行到今天的时候，CellSearch已经退出了国内市场，现在已经买不到CellSearch的试剂了，基于多肽的循环肿瘤细胞的捕获策略，也是中科院纳米中心研发的一项技术，也申请了国家专利，也在国内获得了一个奖项，它比CellSearch的技术更敏感一些，所以我们的课题第二部分就是想看一下CTC检测对早期乳腺癌预后的判断和新辅助治疗的预测作用。我们想借助新辅助的平台，进行一个两种CTC检测方法的平行对照研究，也就是说，我们对于入组的患者全部抽血，做两种方法的CTC的检测，看一下哪个方法会更敏感一些。这就是我们研究的主要内容，临床方面我们优化一下更好的新辅助治疗方案，探索性研究方面我们主要看一下循环肿瘤细胞对患者预后的一个预测作用。
我们两个研究的临床方案，一组是AT-H，3个周期以后序贯TH3个周期，然后用满曲妥珠单抗一年，这是含有蒽环类药物的方案，其中蒽环类药物和曲妥珠单抗联用3个周期；另外一组是不含蒽环类的TCH方案，多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗治疗6个周期，治疗前后都抽血CTC取样，同时我们还留存了血样准备做其他的研究，到目前为止我们一共入组了108例患者，按照激素受体状态来分层并随机分组，ATH-H组入组了55例，TCH组入组53例，目前的一些主要结果。能够评价疗效的有88例，也就是说这88例我们已经做了手术，我们看一下pCR率，我们所说的pCR率是乳腺和腋窝都没有浸润性癌的pCR，ATH-H 52.3%,TCH组50%，两组没有差异，都达到了50%以上。我们看一下不同激素受体状态的pCR率，激素受体阴性的患者，不去区分治疗方案的话，pCR率达到了59.2%，受体阳性组则为41%的pCR率，低于受体阴性组，但是统计学上没有差异。我们看看不同激素受体，不同治疗方案的pCR率，激素受体阳性的患者中，ATH-TH组pCR率45%，TCH组36.8%，对HER2-患者,TCH组60%，ATH-TH组58.3%，从我们目前的研究来看，ATH-TH和TCH两个治疗组，从疗效来看差异不大，也没有体现出来，对于激素受体阴性的患者含铂类的方案是不是会更好，从数据上看基本上是一样的。对于我们关心的心脏安全性问题，首先到目前为止，入组患者没有发生充血性心衰，所有患者在治疗前，治疗中及手术前都检测了心肌酶、BNP及LVEF，从数值上看，ATH-TH治疗前和治疗后（手术前）这些指标没有明显的差异，即使有差异，也是在正常范围内的升高。对于蒽环类药物和曲妥珠单抗联用的治疗组，主要的心脏指标和LVEF都没有明显的改变，患者的心脏功能没有受到明显的影响。TCH组也是类似的结果。那我们再看看两个治疗组之间心脏指标是否有变化，从治疗前来看，两组的心脏指标是均衡的，没有什么差异，在治疗后（手术前），ATH-TH和TCH组心脏指标和LVEF没有明显差异，所以从心脏症状、心肌酶指标以及LVEF来讲，无论是ATH组还是TCH组，治疗前后都没有太大的变化，在两组之间，心脏功能也没有受到明显的影响，这可能和我们在入组时对患者进行了心脏安全性的筛选是有关系的。
关于CTC的检测，在这108例患者中，我们有40例患者同时进行了CellSearch和纳米法CTC的检测，我们也想观察两个方法的敏感性有什么不一样。CellSearch方法有一个局限性，它早期乳腺癌检出率比较低，因此用这样一个手段去预测患者预后就不是一个非常好的办法，所以一个重点的研究方向就是提高CTC的检出率。纳米法由于其特殊的作用机理，它是能够提高检出率的，那么在临床上看一看它是不是确实提高了检出率。于是我们在治疗开始前，抽取这40例患者的血样，分别进行了CellSearch CTC的检测和纳米法CTC的检测，我们把CTC＞1作为阳性结果，CellSearch CTC的阳性率为32.5%，纳米技术达到了60%，统计学上有明显差异。对于早期乳腺癌CTC的检测来讲，我个人认为对于这种检出率高的技术更能帮助临床医生更敏感地检测到CTC从而帮助患者制定更合适的检查方法手段及频率。目前我们还在继续入组患者，进一步扩大样本量，观察疗效和安全性，因为我们这是一个前瞻性的随机对照研究，我们还在做CTC的检测来看它对预后作用的影响，这样我们需要长期的随访，来观察这一部分患者复发及其他事件的发生，得到一些预后的指标。另外我们也想利用这样一个平台，来探索CTC的变化和pCR率的关系，尽管国外现在有一些小样本的研究发现它没有什么相关性，我们希望用我们自己的研究来验证或者通过一个比较比较敏感的CTC检测方式来观察一下它是否和PCR率有一定的相关性，CTC的变化是不是能够预测一部分患者的pCR率，另外我们也利用这个新辅助研究的平台，所有的患者我们在治疗前，治疗中和治疗后都抽取了血样冻存，我们也在探索做CTC DNA的检测，也希望做一些基因的检测来研究一下治疗敏感性的问题，因为我们两个组的病人使用的方案是不一样的，那么这一部分工作我们目前也在做，也希望能够得到一些比较好的结果，明年的泉城论坛上再向大家汇报。
我们这些研究得到了我们科室领导和全体医生的支持，我也很感谢我们307医院肿瘤分子生物学实验室刘毅教授带领的团队，帮我们做了所有CellSearch的检测，也很感谢我自己的同学，中科院纳米中心的胡志远教授和他的团队，帮助我们进行了纳米技术的CTC的检测，谢谢大家！

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