讲者：陈策实

单位：中国科学院昆明动物研究所

时间：2018年12月28日下午

地点：济南绿地美利亚酒店

场次：第一节 甲冠天下

主持：华彬

嘉宾：徐莹莹、于志勇、贾国丛、李云涛、张聚良、徐玲

陈策实教授从八个方面，为大家总结2018年中国科学工作者在乳腺癌的基础研究方面做出了哪些重要成果。

第一方面是肿瘤干细胞。

中山大学宋尔卫教授今年在cell research发表了一篇文章，文章指出，在肿瘤微环境的基质中存在成纤维细胞，与肿瘤细胞一样具有很高的异质性，称为肿瘤相关成纤维细胞（CAF）。其中表达CD10以及GPR77分子的成纤维细胞通过激活NF-kB细胞通路，产生炎症因子IL-6和IL-8，从而促进肿瘤干细胞的自我更新，增强ABCG2的表达。表达这两种分子的成纤维细胞在肿瘤中数量增多，预示着患者预后不良。而使用抗体阻断GPR77的表达，将明显提高患者的治疗效果。这一研究结果揭示了肿瘤微环境的异质性对肿瘤干细胞的影响，具有重要的临床意义。

卞修武院士今年发表在cell research的文章中提出，ER-36α的表达与他莫昔芬耐药性相关，ER-36α不仅在细胞膜表达，也能进入核内，既可与雌激素结合，也可与他莫昔芬结合。ER-36α进入细胞核中可上调ALDH1的表达，进一步促进癌细胞干性的维持，ER-36α抗体可抑制肿瘤的生长。现在已有相关的临床转化试验正在进行。

第二个方面是肿瘤代谢，这一部分主要由叶祺浓教授具体讲解。

第三方面是肿瘤免疫及微环境。

台湾一名学者在研究中发现，TKT能够促进TCA循环，使得PHD2酶过量活化，而PHD2能够水解HIF（缺氧诱导转录因子），动物实验表明，抑制TKT表达可抑制肿瘤生长，而TKT高表达的患者往往预后不良。

宋尔卫教授与刘强教授联合发表的文章显示，曲妥珠单抗作为目前HER-2阳性患者的一线治疗药物，其作用原理在于曲妥珠单抗结构中存在识别HER-2抗原的FA链，尾部片段有招募免疫细胞杀伤肿瘤细胞的作用。巨噬细胞招募吞噬肿瘤细胞后，释放肿瘤细胞DNA，激活免疫系统，从而产生IL-β，使得PD1和IDO表达上调，形成免疫抑制的微环境。此研究表明，曲妥珠单抗与免疫治疗相结合将促进疗效。

宋尔卫教授与苏士成教授联合发表了关于NKILA-lncRNA的文章，NKILA-lncRNA是一种与NF-kB相互作用的长链非编码RNA，这种RNA在肿瘤细胞中过表达，抑制T细胞产生抗凋亡因子，起到帮助肿瘤细胞免疫逃逸的作用。

复旦大学王建华教授与陆劲松、侯照远教授共同发表GPI文章，文章中说明，抑癌基因HIC1丢失表达诱导CXCL14表达，通过受体GPR85促进成纤维细胞活化成为CAF，分泌CCL17激活肿瘤细胞，导致乳腺增生和恶性转化。是乳腺癌研究中十分重要的抑癌蛋白。

第四个方面是肿瘤转移，肿瘤转移是导致患者死亡最重要的原因。

中科院詹丽杏教授的研究表明，Wwox的缺失可促进肿瘤的转移。Wwox的过表达通过抑制STAT3活化显着抑制乳腺癌细胞的增殖和转移，STAT3活化与JAK2相互作用以抑制JAK2和STAT3磷酸化。 此外，Wwox限制STAT3与白细胞介素-6启动子的结合，抑制IL-6细胞因子的表达。 该实验的数据证实Wwox通过JAK2 / STAT3途径抑制乳腺癌细胞转移和增殖。因此，通过STAT3靶向Wwox可为TNBC提供潜在的治疗靶点。

复旦大学李大强教授及邵志敏教授团队经过研究测序发现了MORC2基因突变，其中M276I突变率很低，但可促进三阴性乳腺癌转移。主要原因为突变体增加了和hnRNPM结合导致CD44短的拼接体增加，并且，突变体能够驱动EMT。同时，两位教授还发现，FBXO22对于乳腺癌的进展过程，既有促肿瘤生长作用，又有抗肿瘤转移作用。原发乳腺肿瘤的FBXO22表达水平上调，并且促进体外细胞增殖和集落形成以及体内异种移植肿瘤形成。FBXO22可以抑制体外的上皮向间质转化、细胞运动、浸润以及体内的转移性肺定植。来自患者的FBXO22结构区残基52（W52R）色氨酸向精氨酸突变，妨碍FBXO22与SKP1滞蛋白1复合物的结合，并且阻断FBXO22所致SNAIL降解，从而抵消FBXO22对细胞迁移、浸润和转移的抑制能力。

徐州医科大学郑骏年教授经研究发现，PTBP3高表达的患者往往预后不良，PTBP3主要通过ZEB1调节EMT转录，ZEB1与mRNA的3'UTR结合，使蛋白更稳定，因此敲除此基因可逆转表型，调节转移。

南京大学管晓翔教授研究显示，AR阳性的乳腺癌患者，肿瘤细胞中非编码RNA的表达受到抑制，使得microRNA吸附降低，抑制Sox4，从而抑制肿瘤的转移。AR阳性的患者，肿瘤恶性度低于AR阴性的患者。

TGF-β具有两种作用，一是抑制上皮细胞的生长，二是促进肿瘤的转移，清华大学陈晔光教授的研究表明，HER-2/EGFR能够活化AKT，刺激Smad3上的丝氨酸208，促进其在核内的聚集，核内Smad3能够活化与EMT及肿瘤转移的基因表达，从而使两种作用互相转化。

第五方面是肿瘤遗传。

复旦大学邵志敏、张博及魏工红教授验证了已知的ESR1, FGFR2等十个位点SNP，还发现了新基因，如ZNF526，可促进乳腺肿瘤的生长。

BRCA1-2基因参与DNA损伤修复，其突变有很高风险诱发乳腺癌与卵巢癌，但参与修复的基因并不止BRCA基因，北京大学肿瘤医院解云涛教授研究发现，RAD51D胚系突变可增加乳腺癌发病风险2.34倍，预示患者预后不良，但可应用PARP抑制剂治疗，存在潜在PARP抑制剂靶点。

第六方面是肿瘤治疗耐药和生物标志物。

中山大学刘强教授研究表明，患者体内的BRCA-1与BRD-1基因与他莫昔芬的耐药性相关，当两种基因表达上调时，肿瘤细胞对DNA损伤药物，如顺铂等耐受性增强，将两种基因敲除，顺铂的诱导凋亡作用明显增强。PI3K/AKT通路活化，使得两种基因表达上调，PI3K抑制剂可以恢复肿瘤细胞对顺铂及他莫昔芬等药物的敏感性，具有重要的临床作用。

南开大学胡俊杰、董金堂及朱正茂教授研究表示，LEM4与CDK4和Rb蛋白互作，促进Rb的磷酸化，加速细胞周期G1向S期转化，并介导了Aurora A激酶对ERa的磷酸化, 致使ERa配体非依赖激活，促进了Cyclin D1和c-Myc等基因的转录，导致tamoxifen抵抗。

中国科学技术大学朱涛教授发现Mir135A1的表达下调预示着患者预后不良。Mir135A1直接靶点为ESR1, ESRRA和NCOA1，能够负反馈抑制ERα的信号通路，其缺失将导致患者对他莫昔芬耐药。

厦门大学陈航姿教授研究则表明，FLiI蛋白经AKT磷酸化后，与P62结合形成多聚体，使P62失活，P62在细胞的自噬作用中发挥重要作用，因而FLiI的高表达预示着患者预后不良。

第七方面是新靶点。

厦门大学刘文教授研究发现，去甲基化酶蛋白JMJD6对ERα+乳腺癌细胞中雌激素诱导的增强子RNA及其邻近靶基因转录激活的表观遗传调控分子机制，揭示了JMJD6是调控相关乳腺癌细胞的生长和肿瘤形成的重要因子，为相关乳腺癌的防治提供了潜在的药物靶点。

表观遗传学方面，南方医科大学石坚教授发现，FOXO3a经AKT磷酸化后入核，发生乙酰化，识别BRD4，结合组装成为超级增强子，对基因转录调节具有很强的作用。此通路对Luminal类乳腺癌患者意义重大，可通过CDK6抑制剂、AKT抑制剂及BRD抑制剂治疗。

首都医科大学尚永峰及孙露洋教授研究表明，USP43可帮助调节NuRD复合物，并且促进H2BK120的泛素化，对肿瘤的生长和转移具有强烈的抑制作用，USP43的高表达表示患者预后良好。

复旦大学邵志敏、胡欣教授进行二维拼接研究，筛选RNA结合蛋白，发现PHF5A的高表达参与二维拼接，帮助肿瘤细胞抗凋亡作用，使得预示着患者预后不良。

我们研究所长期进行KLF转录因子的研究，小鼠实验证明，KLF5对乳腺细胞的干性维持十分重要，通过基因敲除发现，miR-153通过抑制HIF-1�和ANGPT1抑制乳腺癌血管新生，同时，缺氧和抗癌药物通过诱导内质网应激诱导miR-153 表达，以上证实，miR-153 可以有效抑制乳腺癌干细胞和血管新生。

第八方面为新药物的研制。

浙江大学董辰方教授经研究发现，UGT8在三阴性乳腺癌中高表达，证实了UGT8是Sox10靶基因。发现UGT8介导的sulfatide产生激活α_Vβ₅通路从而促进三阴性乳腺癌进展。唑来膦酸是UGT8的直接抑制剂，有望成为治疗三阴性乳腺癌的靶向药物。

华东师范大学刘明耀、易正芳和陈益华教授研究发现了一种小分子药物WJ460，能够抑制肿瘤的生长，延长实验动物生存期，直接作用靶点为MYOF。

以上就是我从八个方面总结了一年来各位科学研究者在乳腺癌基础研究方面所做出的重大贡献。

视频链接：https://v.qq.com/x/page/f08311cxvyw.html

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