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2017乳腺疾病泉城论坛讲课精选之山东大学晶体材料研究所 刘宏教授

来源: 时间:2018-02-02 08:25:44

摘要:用于乳腺癌早期诊断的生化传感器与传感系统山东大学晶体材料研究所 刘宏教授非常感谢余老师,提供这样一个机会,让我对我们的工作进行一下汇报我有幸出席此次会议是希望为我们的工作提供出路,也...

用于乳腺癌早期诊断的生化传感器与传感系统
山东大学晶体材料研究所 刘宏教授

非常感谢余老师,提供这样一个机会,让我对我们的工作进行一下汇报
我有幸出席此次会议是希望为我们的工作提供出路,也希望能够在生化传感,特别是生物检测方面帮助大家。
因为目前学科交叉方面,济南大学成立了交叉学科研究院。现在山东省科技局社发处对交叉学科也非常重视,同时山东大学也特别重视,下一步山东省可能重点支持生物交叉医学类项目,我们也打算与省部级及地市级医院展开合作。
下面首先介绍一下研究背景,由于我今天讲的主要是面向癌症早期诊断,特别是面向乳腺癌早期诊断的生化传感器部分。今天所讲内容,是基于我们所承担的国家重点研发项目,项目名称是生化传感器材料与器件。我们的主要研究动机是我们国家在精准医学方面的需求,而癌症的早期诊断又是精准医学非常重要的内容。
在这之中,肿瘤标志物的检测是一种非常重要的手段,针对这一指标已经存在许多技术,但这些技术通常存在一定缺陷,比如说基因检测的成本就很高,有些则抗体用量大或者检测时间长。
我们对生物标志物检测的目标是低成本、快速联合检测。这里面就涉及到我们研究的生化传感器。我们的研究,主要以乳腺癌为模版进行研究。在乳腺癌方面的早期诊断方面,影像学是很好的方法,但是因为主观因素存在,对诊断可能存在影响。病理学是诊断的金标准,但是他是有创且不可重复的;血清学检测则会存在敏感性的问题。
我们的研究是利用血清学进行检测,主要针对肿瘤标记物,包括糖类、蛋白、microRNA等,也包含了循环肿瘤细胞,通过这种多指标的联用,实现实时的筛查以及定性的判断和诊断。通过这样一种模式,我们期望实现患者在社区或者家中就可以实现一种判断,这样有利于分级诊疗。所以,价格低、样品用量少、检测灵敏的癌症早期检测的生物传感器是十分必要的。
我们对生化传感器的定义是在敏感材料上加上探针分子,探针分子发现目标分子以后,我们利用机械、光、电信号后即可得到输出信号,输出信号即可显示有无目标分子的变化,且变化量是检测的数据。这种检测特异性极高,因为我们应用了特异性的抗原抗体结合。我们的检测模式可以说是超灵敏的,所谓超灵敏是指仅有一个分子也可检测出来。这中间也存在误判,但这种误判是可控的。这种方法主要应用于已经确认的生化分子,比如在乳腺癌、肺癌中一些典型的蛋白,或者一些典型的microRNA,我们确认它们与某种肿瘤有关,但当几种同时出现的时候,则更能说明问题。我们应用多通道,可以短时间内筛选出来几种典型的分子及其量。我们可以使用非常少的抗体的量即能检测,并且速度极快。还有一个用途即用于未知生化分子的批量筛选,且极为简便。这种方法是纳米学家或分析化学家发明的方法,由于化学形成的或组装的纳米颗粒均一性较差,样品的一致性较差,现有的方法使用半导体计算机制作,不论多大批量生产,基本性能较均一,用这种技术及生化传感器的原理,来实现高统,高密度,高通量,多参数,集成化的检测设备,这就是我们研发项目的目标。目前我们的项目应用了许多设备,使得我们的生化传感器更灵敏,更可靠,重复性更好。目前国际上的趋势多数是,如何使基础研究特别是化学研究增敏,正是这些研究给我们提供了很多工具,在传感技术方面,向功能集成化、小型化、便携式传感器设备发展,国内外也已经有了一些演示设备,这方面的研究有很大前景。目前我们在检测技术上要实现多参数,即一个芯片同时检测几个不同的生化分析;集成化是指将血样分离,外周血的破碎及检测同时集成。我们的项目集中了目前做微加工的最好的单位,有两个国内医科大学,4个中科院研究所,2家医院和药厂公司。所以目前我们的任务是如何与医院结合研究,通过医院提供的样品,进行检测研究。因为生化传感器有很多中不同的方法,而我们的项目集中了很多的方法,今天我主要向大家展示生化传感器目前发展阶段的具体表现,并和大家讨论一下还可以将哪些研究结合进来。
我们的项目中有7种生化传感芯片,3套生化传感系统,其中包括microRNA检测,蛋白检测等等。我们的项目是全链条的,下面给大家介绍一下,目前我们使用的一些基本方法。第一个是关于集成纳米系统的方法,针对已知的microRNA或蛋白,通过一个探针染色体DNA与一个可以发光但沉默的荧光分子放在一起,如果完全匹配,则可发光。这就体现了我们检测的特异性。为了增强亮度,我们使用了表面共振的方法,光照射后,局部磁场强烈变化,在这一点光的信号被放大到1020倍,这就是我们只有一个分子也可检测的原因。我们在设计生化传感器时,希望其只在两个尖端位置,光能增强1020倍。我们在把血清加进去后,生化分子可以自行寻找到抗体,如果抗体很多,我们就不能实现单一检测。所以我们将一个金属制作的20纳米的空隙部位,使生化分子和抗体只能再此结合,只有一个生化分子即可点亮,然后用荧光显微镜去检测。那么怎样实现20纳米的间隙呢?我们的课题是关于外泌体里的microRNA,将其收集后用几种不同的方法破碎,之后用管子收集,每个管子里有很多的结合点,然后均可测量,用显微镜扫描,发现亮点,亮度可决定数量。另一种是关于复合式超材料,所有的蛋白都有自己的脂酶谱,在1-10太赫兹波段分子不会被破坏,将需测量的分子放在传感器上通过测量太赫兹波段的脂酶谱,浓度大峰会变强。而复合式超材料可增强这种信号,我们做了一些很小的金属环频率和太赫兹吻合,把这些太赫兹环做成微窦道,一边进血清,一边出血清,分子均可在超材料上进行检测。我们国家目前在生化传感器的制备能力上和国外区别不大。
另一种方法是关于微机械,大家都听说过石英称,在一个硅的块体中制作出很多小槽放入探针,在一定的频率振动下,接入抗体,当结合到生化分子后,振动的频率会发生变化,利用这种频率的变化进行检测。为了进一步提高这种频率变化的能力,我们使用了一些方法,比如在针尖上只打入1-2微米的抗体,保证结果的一致性。另一种方法是在微纳米线上接入抗体,电阻会发生变化,通过测量电阻来检测。这种方法可以精确到1微摩尔。因为CTC检测较昂贵,利用我们的方法,可以大大降低其成本,可以让microRNA在外泌体中释放。另一种是纳米光子学的检测设备,可以达到100纳米的检测单位。希望可以和临床医生沟通共同研究可以将这些技术用在产业应用上。
另一个工作与癌症相关性较大即生物平台,在几千个单员中,每个单元1个细胞,几千个细胞可以同时进行实验。这个平台既可以做基因也可以做蛋白,在一张片子上9000多个孔,每个孔在99.5%以上保证一个细胞,对于将来做单细胞实验是很容易的。一个细胞可养在第一个孔中,在第二个孔中裂解,在第三个孔中扩增,所以9000多个细胞可以在一张片子上同时做基因测试。我们可以同时看到癌细胞和T细胞(或其他)的相互作用,开关时间可控,随时可以检测。
还有一个方法是关于cart T细胞,先做好抗体带荧光的条带,把T细胞贴上,每个空格放一个细胞,每个细胞分泌的蛋白,也就是我们要检测的功能,可以通过荧光看到。因为cart T细胞是活的,所以检测后可以解下来再用,现在国外已经应用了这个技术,这个技术是我们的老师通过在国外学习研究了10年的,应该会有很多可以和大家结合学习的地方。
谢谢大家!

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