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2017乳腺疾病泉城论坛讲课精选-中国人民解放军第307医院江泽飞教授

来源：时间：2018-01-30 09:15:33

摘要：精准医学时代抗肿瘤药物研发困境和出路中国人民解放军第307医院江泽飞精准医学是一种新的科学理念，需要循证医学的数据、组学的发展来实现同病异治、异病同治的理想。上世纪七、八十年代时，...

精准医学时代抗肿瘤药物研发困境和出路
中国人民解放军第307医院江泽飞

精准医学是一种新的科学理念，需要循证医学的数据、组学的发展来实现同病异治、异病同治的理想。

上世纪七、八十年代时，抗癌药物的研发大概2-3年出现一个新的化学药物，90年代以后，一年有几个靶向药，到现如今每1-2星期一个新的肿瘤免疫药物会被批准。展望未来，全球畅销药物，不仅仅是肿瘤药物，销售额能过百亿美金的产品仍然很多，尤其是肿瘤免疫药物。

在2010-2014年间，中国新药获批世界排名相较于台湾、香港、菲律宾、越南等地远远落后。在药物的研发和推广过程中，中美之间存在巨大时差。为了解决患者治疗的可及性，最重要的应是加快新药开发。需要医生了解患者的需求，企业要加快研发，政府也要支持。2015年时说“风暴来了，秋天来了”，而现在，秋风真的来了，2017年10月8日，中共中央办公厅和国务院办公厅联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，其战略意义有以下几点：出台深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的政策；落实党的十八大提出的建设创新型国家战略；激发医药产业创新发展活力；推进医药产业供给侧结构性改革；提高中国药品医疗器械质量和国际竞争力；更好地满足公众需求；推进健康中国建设；保障国家安全。现如今最重要的，是我们自己应该如何去适应新的法规。所以，2017.10.12日我们在北京举行了一次“凝聚共识、助力创新研发”主题沙龙。来讨论关于改革临床试验管理的系列举措，作为审评专家、研究者、申办方，在兴奋、激动、困惑的同时，是否要利好、抓住机遇、迎接挑战，认真学习新规、研究新策、积极行动。并且要了解学术前沿知识、了解新政内涵和细则、积极加强沟通。

现如今最受关注的问题是境外数据如何在中国上市，如何来考虑人群的差异性，并且很多企业，尤其是国内企业，如何在仿制的过程中提高仿制的质量，从仿制走向创新。在乳腺专业来讲，在针对亚型的精细治疗中，如何能选到价廉物美的药物，其实是很难的。化疗药物如脂质体阿霉素，从进口药上市，到由于特殊的原因在中国的撤市，再到出现类似仿制品，以及白蛋白紫杉醇从研发到进入市场再到出现仿制品的过程，以及伊沙匹隆、艾瑞布林等药物的出现，这些药物已经进入转移性乳腺癌的治疗中。联合和序贯治疗的临床试验一直在发展中。

关于内分泌治疗，从阿那曲唑到氟维司群，再到联合应用，内分泌治疗中CDK4/6绝对是一个明星产品。PALOMA-2试验中Palbociclib联合来曲唑应用取得了巨大的成功，DFS从14个月延长到25个月。MONARCH试验也证明，在AI类失败的情况下，氟维司群联合应用CDK4/6抑制剂应用DFS从9个月延长到了16个月。所以NCCN指南已经纳入内分泌治疗联合应用，在内分泌治疗失败的情况下也可以应用化疗。

在克服内分泌耐药过程中，除了联合用药，还有HDAC inhibitors，即表观遗传学调控剂。西达本胺是目前唯一一个通过单臂临床试验上市的新药。其作用机制有以下几点：①抑制芳香化酶活性；② 促进雌激素代谢；③ 促进经典雌激素通路活性；④ 抑制肿瘤细胞EMT转化；⑤ 抑制NF-kB/STAT通路的抗凋亡活性；⑥ 抑制EGF生长因子通路活性。

驱动基因可以控制疾病的发展，也可以成为疾病治疗的靶点。抗HER2治疗无疑是成功的，在HER2+的病人中，化疗+曲妥珠单抗取得了很好的疗效，而随后在曲妥基础上又加上了帕妥。曲妥失败以后可以使用阿帕替尼联合卡培他滨作为靶向治疗，但其地位迅速被TDM1，一个ADC产品所取代。2017 CSCO BC 指南中抗HER2治疗一线基本用药均为曲妥珠单抗，二线用药包括阿帕替尼，甚至TDM1。在HER2治疗中我们永远面对着丰满的理想和骨感的现实，因为我们的产品的可行性和价格的原因，在欧洲国家大部分患者应用靶向+化疗，而中国患者仍在化疗中寻求生路。

一名乳腺癌患者病例：改良根治术后淋巴结转移14/29，HER-2 +++，给予AT 3–FEC 3 周期辅助化疗，2年后肝、骨、淋巴结转移，连续给予长春瑞滨 +卡铂、卡培他滨 + 曲妥珠单抗、吉西他滨 + 曲妥珠单抗、多西他赛 + 曲妥珠单抗治疗，随后于2007.6 月入组惠氏公司发起的HKI-272临床研究，肝、淋巴结转移缩小，骨转移稳定。不是所有患者都如此幸运。2011年一名患者，改良根治术后给予ATH辅助化疗，于2014.09月出现肝转移、胸壁复发，给予多种化疗后于2016.11月开始服用来那替尼（自采、自包、自服、自负），肝转移好转。

三阴性乳腺癌的治疗，蒽环类基础上增加紫杉类可改善预后，数据支持铂类在MBC的价值，尤其是BRCA携带者。TNBC需要寻找更多治疗靶点。接近20%的TNBC存在BRCA1/2 突变，这类病人如果采取奥拉帕尼单药治疗，其疗效也非常好。在BRCA突变患者中获益，在BRCA非突变患者中也有一定疗效。在未来可以帮助我们找到一些新的靶点，来拓展成临床试验，尽快找到合理的医疗。比如三阴性乳腺癌中一些有应用价值的信号通路。AR阳性的TNBC可能对AR抑制剂和PIK3CA抑制剂双重敏感。所以新的精准医学时代，我们在遵循规矩的同时，需要有一部分病人有一定的创新。比如TNBC中存在HER2点突变，给我们未来的临床研究提供了非常大的启发。

所以，我们欢迎和感谢国际合作，欢迎把好的临床产品带入国内进行临床研究。同时鼓励国内企业加快开发速度，比如西达本胺、吡咯替尼、阿帕替尼、PD-1/PD-L1抑制剂等一系列产品。2017 ASCO 交流的许多国产新药均走向国际舞台。在这个过程中，医生需要深知患者痛苦，企业需要有很好的研发和投入，当政府管理机构打开大门的时候，我们仍然需要怀抱希望。

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