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欧洲乳腺癌大会（EBCC)讲课内容荟萃之腋窝管理

来源：时间：2018-05-04 08:56:48

摘要：对于腋窝的管理近几年来发生了巨大改变。影像学在腋窝的分级上产生了巨大作用。虽然腋窝超声具有很多局限性，但所有临床腋窝淋巴结阴性的患者仍然需要在术前行腋窝B超检查，它能带来许多关...

对于腋窝的管理近几年来发生了巨大改变。影像学在腋窝的分级上产生了巨大作用。虽然腋窝超声具有很多局限性，但所有临床腋窝淋巴结阴性的患者仍然需要在术前行腋窝B超检查，它能带来许多关于患者病情的信息，这些信息可以帮助临床医生做出最佳的决策，对临床治疗具有重要指导意义。
Dr. Oreste Gentilini认为，临床腋窝淋巴结阴性的患者需要在术前行腋窝B超检查。因为术前的腋窝超声检查具有以下的价值：
1.        确认cN0患者仍然是cN0。
进行腋窝淋巴结清扫的患者与进行前哨活检的患者相比，生存率无明显差异，清扫更多的淋巴结，并不能带来患者生存上的获益。腋窝超声的检查意义在于，术前发现可疑淋巴结，术中进行有针对性的排查。（Giuliano et al JAMA 2017）
2.        确认患者的受累区域范围。
3.        确认患者是否有广泛的淋巴结受累。这一点对于系统治疗的决定具有重要意义。
4.        尽可能避免进行全腋窝的清扫。这一点对于高龄或者身体虚弱的患者尤其重要。（Gentilini O and Veronesi U JAMA Oncology 2015）
而专家学者们对于术前是否应行腋窝超声检查持有不同的观点，Dr. Isabel T. Rubio认为，并非所有临床腋窝淋巴结阴性的患者都需要在术前行腋窝B超检查。
至今，学术界认为，阳性淋巴结对于进一步治疗具有重要的指示作用。甚至多年以前，有的观点认为，只有进行腋窝淋巴结清扫才能够获得区域复发的控制。而近几年来，观点发生了改变，目前认为：术前的腋窝淋巴结超声可以作为接受ALND（腋窝淋巴结清扫）及省去前哨淋巴结活检的腋窝疾病患者的分层标准，其目的旨在减少不必要的前哨活检。
目前认为，以下患者可不必行ALND：前哨检查中为ITC（Imoto S et al. EJSO 2006）;微转移灶（Galimberty V et al. Breast Cancer Res Treat 2012）以及前哨活检中的大转移灶（Donker M et al. Lancet Oncol 2014;Giuliano AE et al. Ann Surg 2010）。而有证据显示，在任何前哨活检的随机试验中，腋窝B超都未作为必要的检查项目。（Gill G et al Ann Surg 2009;Krag DN et al NSABP B-32. Lancet Oncol2007;Mansel RE et al Natl Cancer Inst 2006;Veronesi U et al Engl J Med 2003;Zavagno G et al. Ann Surg 2008;Kim T et al Cancer 2006）
为了进一步证明腋窝超声并非术前必须接受的检查，Dr. Isabel T. Rubio列举了囊括21个研究的meta分析，研究对象为4313名患者，其中对腋窝超声的总体中位敏感度为61%，特异度为82%；而对可疑淋巴结特征：敏感度79%，特异度100%。（Houssami N et al Ann Surg 2011）并列举了另一项囊括31个选择的研究（1999年-2012），研究对象为9232名患者，其中对腋窝超声的总体敏感度为50%，假阴性率25%。（Diepstraten SC et al Ann Surg Oncol 2014）对于腋窝出现的大转移灶，其敏感度为60.3-71%，而微转移灶的敏感度仅有0-30%，这一数据表明，超声检查对腋窝的大转移灶具有更高的敏感度。（Britton et al Eur Radiol 2009;Garcia-Ortega MJ et al Eur J Radio 2011）
美国ACOSCOG Z0011试验结果改变了乳腺癌前哨淋巴结活检阳性患者的传统治疗模式，而Z0011标准出台之后，腋窝超声的应用主要依靠于外科医生的实践；那么cNo及cN+的患者，其腋窝淋巴超声结果与Z0011组有区别吗？
Van等人对术前可疑腋窝淋巴结的超声结果进行meta分析，结果显示，532名患者的腋窝超声引导下活检具有阳性发现；248名患者的腋窝超声引导下活检未见阳性发现，但前哨淋巴结活检结果为阳性；在超声引导下活检中发现的腋窝转移灶包含的受累淋巴结明显增多。（p<0.01）（Van Wely BJ et al Br J Surg 2015）
将cN0与cN+的患者超声结果进行比较，结果显示，接受前哨淋巴结活检的患者具有更少的阳性淋巴结（2.2vs4.4）；具有更小的转移灶（5.3mm vs13.8mm）；包膜外转移的发生率降低；超声组发现至少四个阳性淋巴结的患者为35%，当选择标准改为大于3个腋窝淋巴结时，此概率升为60%；对于治疗的选择可能将由在超声下发现的可疑淋巴结数量决定。（Caudle A et al Ann Surg Oncol 2014;Boland MR et al Eur J Surg Oncol 2015）
将cT1-2N0的患者进行比较：793名患者，84%具有1-2个阳性前哨淋巴结；425名具有异常腋窝影像，70%的患者只有1-2个淋巴结阳性；141名患者具有阳性腋窝FNA，47%的患者具有1-2个阳性淋巴结。Z0011对符合条件的患者进行了充分的临床试验，其结果证明，很多患者无需接受ALND（Morrow M et al Ann Surg Oncol 2017;Pilewskie M et al Ann Surg Oncol2016;Pilewskie M et al JACS 2016）。
在乳腺癌患者的诊断检查中，将腋窝超声与淋巴结活检相结合，结果显示，50%腋窝受累的患者可确认腋窝转移，然而，其中25%的患者有阴性超声表现，却发现了阳性前哨淋巴结，（Ahmed et al Breast Cancer Res and Treat 2017）可能会对患者造成过度治疗。
术前的腋窝超声具有一定的假阴性率，对淋巴结的超声评估是否可以省略？CALGB9343随机试验，选取研究对象为大于70岁，T1N0，ER+，接受保乳术+tamoxifen治疗的患者，研究结果显示，392（62%）的患者未接受腋窝分级或治疗。最终，无病生存率、乳腺癌发生率或总生存期无明显差异。（Hughes K JCO 2013）
第8版AJCC的意见认为，影像学并非评估临床淋巴结分级的必须检查，对乳腺癌患者进项常规的腋窝超声是有争议的。并非所有临床上淋巴结阴性的患者在术前都需要进行腋窝超声。能够通过腋窝淋巴结超声获益的人群包括：接受切除术、新辅助治疗、局部乳腺放疗以及被选中的人群。而对于cT1-2N0----保乳术+放疗+系统治疗的人群，可不必行术前的腋窝淋巴结超声检查。
综合以上信息，Dr. Isabel T. Rubio认为，比起术前进行腋窝超声检查，在原发乳腺肿瘤的治疗计划完善之后再进行腋窝超声更具有意义。
另一方面，腋窝淋巴结清扫是有关于腋窝治疗及管理的重要组成，对于腋窝淋巴结的清扫时机，Dr Michael Knauer 认为，ALND（腋窝淋巴结清扫）应在乳腺癌切除术及前哨淋巴结阳性后进行。
2018年提出，具有触诊或影像学阳性腋窝淋巴结的患者、超过3个前哨淋巴结阳性并伴有大量转移的患者、非zoo11中的患者、新辅助化疗后腋窝淋巴结未出现pCR的患者需要接受ALND。然而，对于有1-3个腋窝淋巴结阳性，并要进行乳腺癌切除的患者，是否需要接受ALND？理论上我们认为，需要进行腋窝淋巴结清扫的原因包括以下方面：临床上腋窝淋巴结阳性，需要对复发--尤其是区域复发进行评估；分期（预后的评估）；治疗（对治疗方式选择的影响）。
而对腋窝淋巴结，我们应如何分期？应如何判断，患者需要接受细针穿刺或是手术切除或是无需治疗？
至今，淋巴结的情况仍然是判断预后的重要参数（独立并有力的因素）。不同分期的腋窝淋巴结，预后具有显著差异。SEER数据库关于257000患者的回顾性研究显示，被检出阳性的腋窝淋巴结越少，阳性淋巴结占总淋巴结数量的比率越小，预后越好。（Joslyn SA et al. Breast Cancer Res Treat 2005）而阳性淋巴结一般不能经触诊检出；反应性增大的淋巴结常常造成结果的假阳性，其中阳性预测值为61-84%，阴性预测值为50-60%。对于临床阴性的腋窝淋巴结，外科分期似乎仍然是需要的。（Defreitas R et al. Eur J Surg Oncol 1991;Lanng C et al. Eur J Surg Oncol 2007）
近年来，PET-CT在乳腺肿瘤方面的应用逐渐推广，韩国的一项研究显示，215名患者分别接受超声、MRI或PET-CT检查，将3种检查方式的结果进行比较，发现PET-CT对于腋窝淋巴结的分期并不优于超声。107名患者接受了PET-CT或腋窝超声检查，后者的分期效果优于前者（An YS et al. Nuklearmedizin 2014; Sohn YM et al. J Ultrasound Med 2014）。为了进一步探讨MRI对分期的价值，Kuijs等人对16项研究进行了回顾性分析，结果表明MRI对乳腺和腋窝组（11个研究）的敏感度为33-97%，特异度为14-98%；而对腋窝组（5个研究）的敏感度为79-95%，特异度为90-99%（Kuijs V JL et al. insights imaging 2015）。
最近的NCCN指南显示：证实腋窝淋巴结的分期对生存期无明显改善。在某些病例，如低危的肿瘤生物学特性（如导管癌）；年龄较大的患者（WHO=65）；拥有影响生存期的并存疾病；未改变辅助治疗的患者，可以选择不接受ALND。
Martelli的一项随机对照实验（T1N0 65-80岁）显示：共同应用他莫昔芬治疗的219名患者中，接受了腋窝淋巴结清扫的患者与未接受清扫的患者的累计发病率无明显差异。（Martelli G et al. Ann Surg 2005）ACOSCOG z0011进行了一项持续十年的研究显示，接受ALND与接受SLND的患者之间，生存率无明显差异（Giuliano et al. JAMA 2017）。然而，此结论的得出有待进一步考据，存在一定的选择偏倚（Giuliano et al. JAMA 2011； Patil V et al. EBCC abstract 0382, 2016; Jagsi R et al. JCO 2014）。
对ALND 和放疗之间的疗效比较，AMAROS研究显示:ALND组的区域复发率为0.4%；腋窝放疗组的区域复发率为1.2%。而术后1，3，5年的淋巴水肿发生率，ALND明显高于放疗。两者对前哨淋巴结阳性的患者具有等同的区域控制；放疗后产生淋巴水肿的可能性更小；扩大放疗可照射至III水平的淋巴结及锁骨上淋巴结，对淋巴结的治疗范围更广。
对于大于3个淋巴结阳性的患者，SEER数据库针对T1-2M0的9521名患者进行研究，结果表明，大于等于3个淋巴结阳性的患者，生存期与乳腺癌特异生存期（BCSS）无明显差异；恰好等于3个淋巴结阳性亚组的患者，92% vs 85%BCSS （p=0.02）。生存期的多变量分析：HR为 1.05（n,s），然而，其结论并不能作为讨论的论据，存在回顾及倾向偏倚；不能改变临床实践工作；需要远期深入研究（Bonneau C et al. Eur J Surg Oncol）。
为了讨论ALND与微转移的关系，IBCSG23-01研究以931名患者（入组条件：T1-2，单发或多中心肿瘤，pN1m1）为研究对象，截止点为无病生存期；非劣效性界值为HE<1.25进行10年研究，数据显示：接受AD与未接受AD的患者，DFS与OS无明显差异。均拥有较低的腋窝复发率，为1.7%；前哨淋巴结微转移患者即使接受了乳腺癌切除术，ALND也并不作为必须的治疗手段；十分局限的淋巴结受累患者，可不进行ALND治疗；最终仅有86人（9%）接受了切除术（Galimberti et al. GS5-02）。
Hong等人将切除术及淋巴结比率进行比较分析，选取SEER数据库的53109名患者（T1-2,1-2枚淋巴结受累），将淋巴结比率作为独立危险因素，结果显示：接受BCT+RT的患者，不同淋巴结比率间无明显差异（切除更多淋巴结无明显意义）；接受RT或单独切除术或RT+切除术的患者，不同淋巴结比率下的结果具有显著差异（Hong R et al. PioS One 2015）。
近年来，由于ALND的减少，阳性前哨和切除术的治疗组合逐渐增多，然而并不是每个具有1-3个阳性淋巴结的患者都推荐接受放疗。St Gallen 乳腺中心提出，PMRT（Post mastectomy radio therapy）应用于超过3个淋巴结阳性的患者；3个淋巴结阳性的患者需再加1条危险因素；2个淋巴结阳性的患者需加2条危险因素；1个淋巴结阳性的患者需加3个危险因素。
关于PMRT，ASCO-ASTRO指南更新显示：PMRT可减少区域淋巴结的复发、任何形式的复发及死亡率（1-3淋巴结阳性）；很多患者具有很低的区域复发风险；PMRT的潜在毒性常常超过它的获益；治疗决定需由多学科小组制定（放疗学家应出现在患者术前评估）；制定方案必须充足考虑患者自身情况。其中，对于影响PMRT的危险因素包括：年龄、受限的寿命期待、并发症风险、T1、仅有1个淋巴结阳性、小转移灶、低级别、ER100%、对新辅助化疗的良好反应性。（Recht A et al,. JCO 2016）
综合以上分析，可得出结论，ALND（腋窝淋巴结清扫）在乳腺癌切除术及前哨淋巴结阳性后进行，患者获益最大。

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