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非哺乳期乳腺炎病例分享

来源：时间：2018-03-28 09:51:49

摘要：山东大学第二医院周飞2017年12月23日，在济南举行的第十届乳腺疾病泉城论坛上，来自山东大学第二医院的周飞以非哺乳期乳腺炎病例分享为题进行了精彩的演讲。非哺乳期乳腺炎是发生在女性非哺乳期...

山东大学第二医院周飞

2017年12月23日，在济南举行的第十届乳腺疾病“泉城论坛”上，来自山东大学第二医院的周飞以“非哺乳期乳腺炎病例分享”为题进行了精彩的演讲。
非哺乳期乳腺炎是发生在女性非哺乳期的、病因不明的、良性、非特异性炎症性疾病。分为乳腺导管扩张症/导管周围乳腺炎（mammary duct ectasia, MDE）、肉芽肿性小叶乳腺炎（granulomatous lobular mastitis, GLM）两大类。临床上主要表现为乳腺肿块、乳头内陷、乳头溢液、乳房脓肿，甚至形成乳腺瘘管或窦道。病程迁延不愈，平均约9-12个月，且管、窦道或者溃疡经常反复出现。
接下来和大家分享三例病例，三例患者均为汉族女性，年龄26-34岁，起病时间10天到1月不等，均以乳腺肿块为主诉就诊，三例患者均在外院接受不同种类的抗生素治疗，效果不佳，前来我院就诊。
首先来看一下第1例患者，患者郭某某，女，29岁，因发现左乳肿物10余天就诊，入院后行B超及钼靶检查均提示左乳内下象限探及直径约4cm的团块影，边界不清，回声不均匀，经麦默通旋切手术获得病理示：导管扩张并急慢性炎症，局部脓肿形成，符合乳腺导管扩张症，给予三联抗分支杆菌治疗9个月，患者目前随访14个月，肿物及炎症表现消失。
第2例患者，曹XX，女，26岁，因发现右乳肿物1月余就诊，大小约11.0×8.9×3.3cm，入院后患者进行2次培养，均为阴性，穿刺病理结果提示乳腺肉芽肿炎，给予类固醇激素治疗，目前患者以随访13个月，肿物及炎表现消失，无局部复发。
第3例患者李XX，女，34岁，因发现左乳肿物10余天就诊，肿物位于左乳内上象限，大小约3.9×1.9×0.9cm，穿刺病理也提示肉芽肿结构，但患者血液学检测结核杆菌T细胞检测阳性，提示结核感染，遂至胸科医院就诊，确诊为乳腺结核，给予抗结核治疗，目前随访5个月，患者肿物较前明显缩小。
非哺乳乳腺炎临床过程复杂，引起该类疾病的确切因素仍不明确，为此，我们前期开展了非匹配的病例对照研究、病原学研究，以及Th免疫反应相关的免疫学研究来探讨该类疾病的发生因素。
在非匹配的病例对照研究中，病例组纳入87例经病理证实的乳腺导管扩张症/导管周围乳腺炎患者，纳入标准为：患者经病理证实为乳腺导管扩张症/导管周围乳腺炎；初诊患者；汉族；无乳腺恶性肿瘤病史；对照组为我院查体中心的健康女性，纳入标准为：乳腺查体、超声及钼靶检查未见异常；汉族女性；无乳腺癌恶性肿瘤史。我们收集患者的人口学特征，包括年龄、民族、身高、体重、BMI等，以及临床资料包括慢性疾病史、乳腺良性疾病史、过敏史、婚育哺乳史等，并进行相关的统计学分析。单因素分析结果显示，流产次数、哺乳期积乳史，哺乳时长，吸烟及饮酒与该病无关。而超重/肥胖、生育次数、初育年龄、乳头内陷、既往乳腺良性疾病史与非哺乳期乳腺炎发病相关。进一步多因素分析显示，初潮年龄晚、超重/肥胖为该病的危险因素，而初育年龄晚是该病的保护因素。
非哺乳期乳腺炎的病原学相关研究中，我们纳入了2011年1月至2015年3月于我院就诊的非哺乳期乳腺炎患者31例，共获得33份标本。同时排除了于外院行切开引流术后、或反复穿刺抽脓的患者，以及窦道期的患者。分别采用细菌涂片、细菌培养等传统的微生物鉴定方法，以及基于16s rDNA的基因测序技术、实时荧光PCR来确定非哺乳期乳腺炎与细菌感染的关系。实验结果如下：传统的微生物鉴定方法，我们可以看到无论是脓液涂片，还是石蜡切片，或者细菌培养均证实病原微生物的存在。

16s rDNA测序的结果，我们可以看到，所有样本经30个循环的PCR后均在500bp的位置显示一条明亮的条带，证实所有样本均有细菌感染。

割胶回收测序后，其中9份样本被鉴定为假单胞菌，2份为屎肠球菌，1份为柯氏棒状杆菌，1份为坚硬芽孢杆菌，1份为芽孢八叠球菌，1份为金黄色葡萄球菌，4份为宏基因组文库细菌，另外12份显示为混合感染。由此，我们初步证实非哺乳期乳腺炎同细菌感染有着密切的联系，且已混合细菌感染为主，多种细菌非特异性感染均可引起本病的发生。
在机体抗感染免疫反应过程中，不同的CD4+T细胞亚群发挥不同的作用，因此进一步我们又研究了病原菌侵入机体后辅助性T细胞亚群的免疫刺激作用，Th1细胞通过分泌IFN-γ，IL-12等细胞因子发挥抗感染，抗肿瘤的作用。Th2细胞通过分泌IL-4，IL-5，IL-13等细胞因子促进机体的体液免疫，变态反应，自身免疫反应；Th17细胞是新鉴定的CD4+效应T细胞，通过分泌IL-17,并与Th1、Th2、Treg细胞一起在某些病原微生物感染、自身免疫性疾病中发挥关键作用。我们实验组采用31例非哺乳期乳腺炎患者石蜡标本，对照组为手术治疗的乳腺良性疾病正常腺体组织22例，通过免疫组化检测相应细胞因子的表达，并对染色的范围及强度进行统一评分。结果如下：

统计分析结果提示，与正常乳腺组织相比，代表Th1型免疫反应的IFN-γ及IL-12在PDM的表达中明显增高，提示相对于Th17细胞而言，Th1型的免疫反应在PDM的发生过程中发挥更关键的作用。Th2型免疫反应在PDM的作用仍在验证。
据此，我们得到初步结论，初潮年龄晚，超重/肥胖是PDM的独立危险因素，初育年龄晚为该病的保护因素，细菌诱发的Th1型免疫反应在该病的发生发展中起关键作用，上述研究成果发表于今年的炎症介质杂志。
除此之外，我们还注意到在人们认识非哺乳期乳腺炎的初期，从1951年到-1975年就有多篇文章就提出过阻塞学说，乳管阻塞导致分泌物停滞，化学因素引起导管破裂，诱导炎症细胞聚集，最终导致导管周围乳腺炎，炎症继续扩大，形成乳晕下脓肿，甚至窦道或乳晕周围瘘。
为此我们对我们医院的病例切片进行复习，确实发现了这样一个过程，第一张图显示的是镜下高度扩张的导管。我们观察到管腔内充满红色粘稠的分泌物，最终导管破裂，聚集物进入管腔引发强烈的炎症反应。

为此，我们进一步探讨了导管破裂的机制，通过文献查询，我们发现IL-α在痤疮等疾病中有诱发上皮过度角化，诱发导管上皮破裂的作用，并且在炎症早起通过诱导血管粘附因子的表达和吸引炎症细胞聚集启动炎症反应。我们通过免疫组化的方法观察了IL-α在导管扩张症不同病变时期的表达，发现，早起IL-α主要在导管上皮表达，随着疾病进展，其在巨噬细胞和浆细胞的表达逐渐增加。我们初步有一个假设，在导管扩张症病变初期，IL-α在上皮细胞高表达，通过诱导上皮过度角化，诱发导管破裂；之后，管腔分泌物进入周围间质，引起导管周围炎症，而巨噬细胞和浆细胞分泌更多的IL-a 来吸引炎症细胞聚集，导致级联放大的炎症反应。所以，IL-a可能是MDE/PDM发生发展中的关键炎症因子之一，这一假说仍需要进一步的实验验证。
接下来我们来看一下非哺乳期乳腺炎的诊断，目前病理依然是诊断的金标准，肉芽肿性乳腺炎主要表现为以乳腺小叶单位为中心的非干酪样肉芽肿，呈多灶性分布，大小不等，伴或不伴微脓肿，而乳腺导管扩张症镜下主要表现为：导管高度扩张，囊腔内充满粉红色颗粒状浓稠物质；扩张导管周围可见淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞浸润。有文献报道，在西方国家，乳腺结核占所有乳腺炎症性疾病的0.1%，而这一比例在发展国家可能更高，而其镜下的肉芽肿结构，使其与肉芽肿性乳腺炎难以鉴别。而传统的结核杆菌检测方法，如结核菌素皮试、涂片、镜检，分支杆菌培养等假阳性、假阴性率高，敏感性低，且操作过程繁琐实验室要求高，不能满足临床需求。最新的结核分支杆菌T-SPOT.TB检测，利用结核特异抗原，通过酶联免疫斑点技术检测受试者体内是否存在结核效应T淋巴细胞，具有快速、可信、准确的特点，可为非哺乳期乳腺炎的鉴别诊断提供依据。
治疗方面，我们在去年撰写了非哺乳期乳腺炎诊治专家共识，并于去年7月发表在中国实用外科杂志。推荐对于反复发作、经久不愈或病变广泛的导管扩张症患者，采用抗分支杆菌药物治疗。对病理确诊为肉芽肿性小叶乳腺炎的患者，口服类固醇激素治疗，可避免手术创伤，保证乳房美观，同时降低了复发率。目前我们科室已开展分类诊疗技术280余例，平均随访时间18.13个月，疗程结束后，绝大多数患者炎症症状缓解，窦道愈合，有效率达82.86%。并且该分类诊疗技术的推广得到了济南市临床科技创新计划的支持。
从2015年，我们先后从影像学，危险因素，发病机制以及诊断和治疗方面撰写了相关文章。
最后和大家分享一篇今年3月份的发表在 WJS 的一篇文章：这是一项来自埃及的前瞻性，单队列，疗效观察性研究，入组了30例经病理确诊的GLM患者，时间为2012年11月到2016年5月，治疗方案是利福平 300mg 疗程是6-9个月。所有患者平均年龄为31.6±5.8岁，其中60%患者接受利福平治疗6个月，40%的患者接受利福平治疗9个月，经过中位随访时间15.5个月的随访，在治疗开始的12个月以后，所有患者均完全缓解。文章认为，手术治疗并发症相对较多，不美观，易复发，激素治疗副作用相对大，对于有服药禁忌症的患者利福平可以作为GLM的替代治疗方案。

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