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HER-2 阳性早期乳腺癌治疗的实践与思考

来源：时间：2018-03-20 08:33:36

摘要：中国医科大学附属第一医院金锋教授尊敬的余之刚教授、尊敬的各位同道，大家下午好，很高兴刚刚从圣安东尼奥大会回来，又能够受邀来济南参加山东尼奥大会。圣安东尼奥会议，我们以往总认为他应该...

中国医科大学附属第一医院金锋教授

尊敬的余之刚教授、尊敬的各位同道，大家下午好，很高兴刚刚从圣安东尼奥大会回来，又能够受邀来济南参加山东尼奥大会。

圣安东尼奥会议，我们以往总认为他应该有许多重要的内容出来。现在这几年的会议，应该说今年是乳腺癌会议的一个大年，因为今年整个圣安东尼奥、St.Gallen、ASCO都有。之所以为大年呢，我们越来越感受到所谓的精准医学基本精神的引导下，我们对于创新模式探索时期已经过去了。接着我们在创新以后，进行模式内容的优化，这是我们目前所面临的一个大问题。今年的圣安东尼奥会议中，有一部分内容十分引人注意，下面我进行一下阐述。

实际上把会议内容总结成“干货”，主要有一下几方面：局部治疗，我们看什么，一个是看淋巴结，淋巴结前哨永远有必要，因为它是缩小治疗范围的一个重要手段。同时，我们还针对早期的治疗，一旦进入新辅助治疗，现在讨论不下去，没有充分的证据，也没有辅助检查从技术上的突破，所以很难做下去。局部治疗还有一点可以关注，就是放疗之后残余DCIS到底如何对待的问题。我们回顾过去20年，WHO对DCIS的看法，我们发现其一直在动摇。我们回顾其他实体肿瘤，无论是胃癌还是大肠癌，早期癌的概念是非常坚定的，一点不会动摇的，已经几十年了。但是WHO对于乳腺癌的DCIS界定一直有波动。今年会议上拿出来一个很大的材料，就是说在放疗以后有DCIS残留的患者，似乎是获益的。那么大家可以去考虑到底好在哪里，这是非常有意思的一件事情。这是局部治疗的内容。

对于全身治疗，也有许多有意思的内容。比如说针对化疗，密集化疗的价值在哪里，针对高危人群的密集化疗是有获益的，但是对于非高危人群的密集化疗的争议还是很大。
内分泌治疗方面也有许多内容，当然亮点很多，我只说我自己感兴趣的内容。比如说ABSCG16试验，讨论AI应用5年之后，能不能继续应用。这次会议中，ABSCG16试验从另一个角度，含含蓄蓄、半羞半遮的告诉我们，2年和5年效果差不多。但是我们最关心的5年标准治疗之后，能否继续延长，他一点未涉及。想利用这个试验说明去说明2年的AI治疗就足够，现在看来还是武断的而且为时尚早，我们需要等一等。

还有其他我们感兴趣的问题，比如依从性的问题。依从性的问题在国内并不是很重视。确实我们现在有很多很好的治疗方法，但是我们没有好的依从性，这些好的方法是难以实施的。还有一个问题是，在向恶性转化的过程中，我们哪一步需要干预，这次会议有相关的报道，但是并没有一个明确的思路。还有基础研究方面，我们现在研究CTC的多与少与肿瘤预后的关系。这些研究是对的，但又不是全对，单纯一个CTC，那部分细胞是很难形成肿瘤灶的。今年的会议上拿出了一篇好的文章，这篇文章告诉我们，假如循环肿瘤细胞不与其他细胞形成衍生物的话，想形成转移是很困难的。那么和谁形成，结论就来了，是和纤维母细胞形成。同时问题也出现了，到底和哪一种纤维母细胞形成种子，到底对哪一种脏器具有亲和性，这又是一大问题。元旦以后，我打算在辽宁举办一场小会，设立几个探讨性的问题。因为我们之前想过，但不敢多想，以为我们可能想不出来那么高，现在看来，天下人所见略同。比如说今年韩国和日本拿出来的材料，材料的主要内容是残留病灶对将来治疗到底有没有指导意义的内容，其实我们之前也想过，但是并没有去做，人家做出来了就发出来新英格兰了。

今天交给我的任务主要是靶向治疗。靶向治疗有两个基本点是没有问题的。一是一旦HER2扩增阳性，应该自始至终坚持靶向治疗，但我并未强调某一种靶向药物。靶向药物靶点的控制是不要动摇的。第二个基本点：赫赛汀是一个标准治疗，而且标准治疗的时间是1年。这是当前靶向治疗立足的两个根本点。其他的靶向药物有效，但是都没有超过目前所认为的标准治疗。针对这些问题，我们眼前还有几个问题亟待我们去认识一下。

第一个，我们知道，13年的时候，对于HER2扩增的标准进行了微调，那么此次微调的意义在哪。第二个问题是延迟治疗到底有没有效，包含一个时间问题。一年时间的标准治疗是对的，现在的其他治疗的减法是否也可以用于靶向治疗。假如适宜，那么是减细胞毒还是减靶向治疗的时间。相对于减法，还有个加法问题，双保险能否适用于靶向治疗，特别是针对高危人群和中危人群。这都是近几年一直讨论的问题，也是没有答案的问题，这一年来在这些方面有一些进展，我向大家汇报一下。

首先，如何看待HER2标准的问题。2013年之前拿出第一版的时候，我们是围绕HER2蛋白在做文章。蛋白HER2 3+，假如是标准品、标准操作流程，这个结果是可以的。但是后来发现，3+和2+的患者中，有人是扩增的，但是并未达到3+，而有一部分3+的患者并未扩增。那么怎么办，补救办法，来一个FISH.初步制定了一个1.8-2.2的扩增范围，这个范围有点太宽了，导致这部分患者该怎么处理就不知道了。另一个问题，单纯的一个倍数，似乎并不能解决这个问题，我们是不是应该观察每一个细胞的拷贝数是多少。没有拷贝数，单纯的一个扩增倍数，并不能反应实质。

2013年拿出新版的时候，把2.0作为阳性界定，但是下面增加了注解。关键我想谈一下，在这些注解里，我们还应该去细化些什么，这是我们面临的问题。2013年新版之后，我们发现新版之后的患者，能够让原来灰色地带或者是阴性的患者里面，有10%-20%的患者，能够进一步得到阳性的结果。那么这个阳性结果，对于我们的临床实践，有多大意义，这又是另一个问题。通过NSABP B31这个回顾性研究，可以说是事后诸葛亮了，我们发现起码在原来认为阴性的患者中，捞出来一部分FISH阳性的，大于49.7%的患者获得了疗效。我们现在所有的判断都是以疗效为依据的，评估方法对于不对，就看能否获得疗效。

13年这一版，疗效不错，就说明它是有道理的。但是我们不难发现，还是存在一定的灰色地带，只是这一灰色地带相比原来的1.8-2.0要窄了一些。不论宽与窄，我们怎么办，这是我们面临的另外一个问题。

通过B47试验，今年圣安东尼奥大会上靶向治疗的结果，是很有趣的，因为他围绕了我们关心的一个重要问题。对于免疫组化蛋白低表达的患者，HER2扩增阴性的患者，能不能从靶向治疗中获得疗效。今年圣安东尼奥大会回答了这一问题——没有疗效。随即又产生了下一问题，这么多年也没有人回答，一旦蛋白是低表达，而FISH是阳性，这样的患者能不能获得疗效。这也是一大问题，但现在缺乏答案。我们希望这部分结果拿到以后，让这一部分的患者也能得到答案。

同时另一问题，难道我们现在确定的标准是很完美的吗？我觉得不一定完美。因为现在最大的争论不是灰色地带，因为灰色地带很窄，而且在窄的时候还有办法解决它。最大的问题在于，FISH比率在大于2.0的情况下，如果拷贝数小于4.0，到底是不是真阳性。对于这部分患者，我们可以等一等。我刚才说了，我们最终的目的是获得疗效，我们在没有获得疗效结果之前，我们就去执行当前的治疗。假如真没有疗效，再说，这是一个不错的主意。目前对于标准的判定有一个新标准出现，就是所谓的共染色问题。就是将蛋白和荧光原位杂交在同一个片子上拿到结果以后，发现了一个重要学说，蛋白表达与荧光免疫原位杂交高度一致。所以说，我们最初从蛋白出发，发现蛋白不行，我们加了一个荧光原位杂交，看到一个转录表达的水平。我们现在又回归到蛋白质水平，进行一个对比。我们最终还是要回归到蛋白质，因为只要我们严格、细致、准确的掌握蛋白质表达水平的话，才能真正证明这个人可能有疗效，因为所有的功能都是由蛋白质来发挥的。而且我在这里提醒一点，蛋白质的表达和荧光原位杂交中RNA的表达一致性，只在HER2，在其他的基因表达里面，不一定匹配，因此一定不要引申到其他的基因表达上去。因而，我们还是回到了本源，我们要加深我们的实验功力，如何能够非常客观的实现蛋白水平的反应，这是我们面临的问题，所以说，病理方面的压力是非常大的。
一旦遇到灰色地带，到底怎么办？现在的所有办法，我总结起来一共三个。第一，换人进行免疫组化的检测。第二，换方法，免疫组化看不清的用FISH。第三，换其他肿瘤部位进行检测，通常通过三个部位的检测，一定能将黑色地带缩小。因而，在现阶段，想100%的解决这一问题是做不到的，只不过我们可以无限制的向他接近。因而，上述三种转变是非常重要的。

上述是第一大问题，标准的问题。下面是第二大问题，靶向治疗延迟到底好不好。这个问题在HERA试验结果出来之前，我没敢多想，难道后用也行？后来由于伦理的原因，有一部分患者靶向治疗是延迟的，延迟之后是否有疗效，HERA试验给了我们一个很好的答案，延迟治疗也比不治疗好，这是一个非常好的结果。而且这个好，尤其体现在癌栓阴性的这部分患者。给我们这样一个结果以后，我们该如何去分析，这部分难道是真好吗？首先，这部分是真好。第二个，我们在什么时间用才好？

Ml25232是专门研究延迟问题的试验。该试验利用分为无延迟一组，延迟7到12个月一组，大于13个月一组。我们发现无论是12个月以内的延迟，还是大于12个月的延迟，只要用了靶向药物，疗效均不错。所以说，延迟也比不用好，但是没有早用好。从另一个角度我们也可以看看到底有没有疗效，这是Realworld的一个数据。大家都知道realworld是目前全球最热门的内容，因为从它里面可以描述出当年的客观实际，而且这个客观实际是不可复制的。所以说我们做的东西，美国也在做。美国发现当年因为各种原因延迟的患者，获得的疗效不错。那么我们就有信心，HERA回顾性研究发现效果不错，前瞻不错，realworld也不错，那么就说明延迟是不错的。

下一个问题就来了，到底延迟多久为好，哪一个时间范围内能够获得非常好的疗效。大家都知道，乳腺癌中国人和美国人不一样，发病和复发年龄均不一致。中国患者有两个发病高峰，也有两个复发高峰。这两个复发高峰都是共性的东西，只不过在癌栓阳性的群体中，峰值稍微低一点。那么对于三阴性和HER2扩增的患者，到底怎么样，针对这一问题，我们设计出一个思路来。似乎在23个月以后，有效的进行延迟靶向治疗，也是有效果的。有效率能够达到早期治疗有效率的70%到75%之间。这个结果已经很满意，总比不用好很多。

第三个问题，缩短时间行不行。我们都知道，1年是一个标准的治疗，对于减法里面，前段时间，我们探讨减法问题。对于一些偏早的，比如说低浸润的，这一部分患者确实是不错的。比如说现在出现了四个周期的细胞毒加上靶向药物，或者是单纯的P加H,也是获得了一个不错的疗效，对于早期的患者，特别是T1b和T1c这部分患者。T1a我不敢说，现在没有任何材料非常结实的证明这一点。T1b和T1c是没有问题的。针对这些患者，我们都做了那些探讨。首先是PHARE试验。PHARE试验大家非常熟悉，那么6个月和12个月到底有没有一个有效的疗效的改变，现在看来没有充分的证据，所以说从PHARE来看，减了一半的计量是不行的。而这个问题是怎么提出的呢，就是因为03年芬兰人有一个奇想。就是这个FinHer试验，尽管例数不多，但结果却非常漂亮。所以说，我在05、06年的时候，曾经和国内的大咖还有公司的上层讨论过，FinHer试验这么漂亮，为什么不选出来，他们均表示我们还是小心为妙。Short-Her试验，同样的一个思路，最开始野心特别大，开始想纳入2500例，后来发现进展太慢，就改成1250例。得到一个什么结果呢，也没有证明缩短时间。针对这个试验，他有什么缺陷，一下几个方面：第一，整个试验人群不合理，由2500减少了一半。第二，基线特征严重不平衡。实验组和对照组所配合的细胞毒性药物，相差特别多。对于试验的设计太泛泛。这样泛泛的设计，所得到的结果也就不那么可靠。近期又有SOLD试验。这个试验也是想解决9周和1年的对比。这个试验同样没有证明缩短时间的效果。

所以说针对靶向治疗的加减法，我们现在似乎清楚了。靶向治疗的加减法，我们可以考虑早期低危患者可以考虑细胞毒的减法，对于靶向药物的减法，现在时机不成熟。当前，没有找到任何一个特定的人群，或者一个特定的情况告诉我们，似乎靶向治疗在1年之内缩短时间，能够获得相似或相同的疗效。所以对于此问题，我们当前不需要再争论，我们还是坚定的按照一年的标准执行。

还有一个问题，靶向治疗也有加法，双靶向一直是我们探讨的问题。那么两方面，我说的都是早期，晚期我不管。早期新辅助里面，早就有相关试验，而且是拉帕替尼联合的双靶向的新辅助治疗，数据最多，试验也最多。这么多试验，我们发现pCR在双靶向新辅助治疗里面，的确很好。但是，这一结果并未转化为远期疗效，而且这个基本路数不仅是拉帕替尼的缘故，其他与曲妥珠联合的靶向药物也出现了相似的结果。那么我们就要思考了，难道新辅助治疗有一个好的pCR就OK了吗？就像我们在很多会议上谈论的一样，pCR是好东西，但并不能完全代表远期生存。尽管pCR是好东西，但是也有15%-20%的患者出现了近期的复发，所以说pCR并不是万能的。针对这一问题，我们发现，双靶向以后pCR增加，但是远期疗效没有获益，这我就动摇了，这又是一个问题。还有一个辅助试验，大家非常熟悉，APHINITY试验。今年的ASCO会议上，APHINITY试验拿出了一组辅助治疗的材料。实际上ASCO是非常期待这一结果的，而且这一结果没有让我们失望，发现双靶向对辅助治疗结果不错。进一步分析表明，对高位患者效果更不错，体现为两个方面，一个是淋巴结有转移的，一个是癌栓阴性的。那么我们对于双靶向有一个认知，并不是所有的患者都需要双靶向。加法不是随便加，减法也不是随便减，都有其自己的规律可循，我们应该按照这样的路往前走。

所以说，又可以回归到我最初说的一句话，我们这个时代并不是搞创新模式的时代，创新模式的时代已经过去了，当然我们未来可能有新的创新模式。就像我们现在这锅粥，重新熬，加几个茶蛋，加几个葱花，其实没什么大意思。我们现在应该致力于已有模式的内容的优化，这是我们面临的大问题。

因此，针对靶向治疗在乳腺癌中的治疗，我们到底怎么对待？第一个，针对灰色地带，我们怎么办，就如我总结的：换人做，换部位做，换方法做，就可以把灰色地带解决了。不是灰色地带，我们就因该坚定的进行靶向治疗。第二，针对靶向治疗的时效性和时间问题，延迟一段到底行不行？总体来说，靶向治疗越早越好，延迟一段时间，也能获得70%的疗效，但是应该在前23个月。关于时间问题，我们想做减法，但是减的不应该是靶向药物，而应该是细胞毒药物。加法怎么做，现在试验非常多，尽管加法现在有一些结果，但是完全纳入指南，还为时尚早！

谢谢大家！

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