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HER-2 阳性早期乳腺癌治疗的实践与思考

来源: 时间:2018-03-20 08:33:36

摘要:中国医科大学附属第一医院 金锋教授尊敬的余之刚教授、尊敬的各位同道,大家下午好,很高兴刚刚从圣安东尼奥大会回来,又能够受邀来济南参加山东尼奥大会。圣安东尼奥会议,我们以往总认为他应该...

中国医科大学附属第一医院 金锋教授

尊敬的余之刚教授、尊敬的各位同道,大家下午好,很高兴刚刚从圣安东尼奥大会回来,又能够受邀来济南参加山东尼奥大会。

圣安东尼奥会议,我们以往总认为他应该有许多重要的内容出来。现在这几年的会议,应该说今年是乳腺癌会议的一个大年,因为今年整个圣安东尼奥、St.Gallen、ASCO都有。之所以为大年呢,我们越来越感受到所谓的精准医学基本精神的引导下,我们对于创新模式探索时期已经过去了。接着我们在创新以后,进行模式内容的优化,这是我们目前所面临的一个大问题。今年的圣安东尼奥会议中,有一部分内容十分引人注意,下面我进行一下阐述。

实际上把会议内容总结成“干货”,主要有一下几方面:局部治疗,我们看什么,一个是看淋巴结,淋巴结前哨永远有必要,因为它是缩小治疗范围的一个重要手段。同时,我们还针对早期的治疗,一旦进入新辅助治疗,现在讨论不下去,没有充分的证据,也没有辅助检查从技术上的突破,所以很难做下去。局部治疗还有一点可以关注,就是放疗之后残余DCIS到底如何对待的问题。我们回顾过去20年,WHO对DCIS的看法,我们发现其一直在动摇。我们回顾其他实体肿瘤,无论是胃癌还是大肠癌,早期癌的概念是非常坚定的,一点不会动摇的,已经几十年了。但是WHO对于乳腺癌的DCIS界定一直有波动。今年会议上拿出来一个很大的材料,就是说在放疗以后有DCIS残留的患者,似乎是获益的。那么大家可以去考虑到底好在哪里,这是非常有意思的一件事情。这是局部治疗的内容。

对于全身治疗,也有许多有意思的内容。比如说针对化疗,密集化疗的价值在哪里,针对高危人群的密集化疗是有获益的,但是对于非高危人群的密集化疗的争议还是很大。
内分泌治疗方面也有许多内容,当然亮点很多,我只说我自己感兴趣的内容。比如说ABSCG16试验,讨论AI应用5年之后,能不能继续应用。这次会议中,ABSCG16试验从另一个角度,含含蓄蓄、半羞半遮的告诉我们,2年和5年效果差不多。但是我们最关心的5年标准治疗之后,能否继续延长,他一点未涉及。想利用这个试验说明去说明2年的AI治疗就足够,现在看来还是武断的而且为时尚早,我们需要等一等。

还有其他我们感兴趣的问题,比如依从性的问题。依从性的问题在国内并不是很重视。确实我们现在有很多很好的治疗方法,但是我们没有好的依从性,这些好的方法是难以实施的。还有一个问题是,在向恶性转化的过程中,我们哪一步需要干预,这次会议有相关的报道,但是并没有一个明确的思路。还有基础研究方面,我们现在研究CTC的多与少与肿瘤预后的关系。这些研究是对的,但又不是全对,单纯一个CTC,那部分细胞是很难形成肿瘤灶的。今年的会议上拿出了一篇好的文章,这篇文章告诉我们,假如循环肿瘤细胞不与其他细胞形成衍生物的话,想形成转移是很困难的。那么和谁形成,结论就来了,是和纤维母细胞形成。同时问题也出现了,到底和哪一种纤维母细胞形成种子,到底对哪一种脏器具有亲和性,这又是一大问题。元旦以后,我打算在辽宁举办一场小会,设立几个探讨性的问题。因为我们之前想过,但不敢多想,以为我们可能想不出来那么高,现在看来,天下人所见略同。比如说今年韩国和日本拿出来的材料,材料的主要内容是残留病灶对将来治疗到底有没有指导意义的内容,其实我们之前也想过,但是并没有去做,人家做出来了就发出来新英格兰了。

今天交给我的任务主要是靶向治疗。靶向治疗有两个基本点是没有问题的。一是一旦HER2扩增阳性,应该自始至终坚持靶向治疗,但我并未强调某一种靶向药物。靶向药物靶点的控制是不要动摇的。第二个基本点:赫赛汀是一个标准治疗,而且标准治疗的时间是1年。这是当前靶向治疗立足的两个根本点。其他的靶向药物有效,但是都没有超过目前所认为的标准治疗。针对这些问题,我们眼前还有几个问题亟待我们去认识一下。

第一个,我们知道,13年的时候,对于HER2扩增的标准进行了微调,那么此次微调的意义在哪。第二个问题是延迟治疗到底有没有效,包含一个时间问题。一年时间的标准治疗是对的,现在的其他治疗的减法是否也可以用于靶向治疗。假如适宜,那么是减细胞毒还是减靶向治疗的时间。相对于减法,还有个加法问题,双保险能否适用于靶向治疗,特别是针对高危人群和中危人群。这都是近几年一直讨论的问题,也是没有答案的问题,这一年来在这些方面有一些进展,我向大家汇报一下。

首先,如何看待HER2标准的问题。2013年之前拿出第一版的时候,我们是围绕HER2蛋白在做文章。蛋白HER2 3+,假如是标准品、标准操作流程,这个结果是可以的。但是后来发现,3+和2+的患者中,有人是扩增的,但是并未达到3+,而有一部分3+的患者并未扩增。那么怎么办,补救办法,来一个FISH.初步制定了一个1.8-2.2的扩增范围,这个范围有点太宽了,导致这部分患者该怎么处理就不知道了。另一个问题,单纯的一个倍数,似乎并不能解决这个问题,我们是不是应该观察每一个细胞的拷贝数是多少。没有拷贝数,单纯的一个扩增倍数,并不能反应实质。

2013年拿出新版的时候,把2.0作为阳性界定,但是下面增加了注解。关键我想谈一下,在这些注解里,我们还应该去细化些什么,这是我们面临的问题。2013年新版之后,我们发现新版之后的患者,能够让原来灰色地带或者是阴性的患者里面,有10%-20%的患者,能够进一步得到阳性的结果。那么这个阳性结果,对于我们的临床实践,有多大意义,这又是另一个问题。通过NSABP B31这个回顾性研究,可以说是事后诸葛亮了,我们发现起码在原来认为阴性的患者中,捞出来一部分FISH阳性的,大于49.7%的患者获得了疗效。我们现在所有的判断都是以疗效为依据的,评估方法对于不对,就看能否获得疗效。

13年这一版,疗效不错,就说明它是有道理的。但是我们不难发现,还是存在一定的灰色地带,只是这一灰色地带相比原来的1.8-2.0要窄了一些。不论宽与窄,我们怎么办,这是我们面临的另外一个问题。

通过B47试验,今年圣安东尼奥大会上靶向治疗的结果,是很有趣的,因为他围绕了我们关心的一个重要问题。对于免疫组化蛋白低表达的患者,HER2扩增阴性的患者,能不能从靶向治疗中获得疗效。今年圣安东尼奥大会回答了这一问题——没有疗效。随即又产生了下一问题,这么多年也没有人回答,一旦蛋白是低表达,而FISH是阳性,这样的患者能不能获得疗效。这也是一大问题,但现在缺乏答案。我们希望这部分结果拿到以后,让这一部分的患者也能得到答案。

同时另一问题,难道我们现在确定的标准是很完美的吗?我觉得不一定完美。因为现在最大的争论不是灰色地带,因为灰色地带很窄,而且在窄的时候还有办法解决它。最大的问题在于,FISH比率在大于2.0的情况下,如果拷贝数小于4.0,到底是不是真阳性。对于这部分患者,我们可以等一等。我刚才说了,我们最终的目的是获得疗效,我们在没有获得疗效结果之前,我们就去执行当前的治疗。假如真没有疗效,再说,这是一个不错的主意。目前对于标准的判定有一个新标准出现,就是所谓的共染色问题。就是将蛋白和荧光原位杂交在同一个片子上拿到结果以后,发现了一个重要学说,蛋白表达与荧光免疫原位杂交高度一致。所以说,我们最初从蛋白出发,发现蛋白不行,我们加了一个荧光原位杂交,看到一个转录表达的水平。我们现在又回归到蛋白质水平,进行一个对比。我们最终还是要回归到蛋白质,因为只要我们严格、细致、准确的掌握蛋白质表达水平的话,才能真正证明这个人可能有疗效,因为所有的功能都是由蛋白质来发挥的。而且我在这里提醒一点,蛋白质的表达和荧光原位杂交中RNA的表达一致性,只在HER2,在其他的基因表达里面,不一定匹配,因此一定不要引申到其他的基因表达上去。因而, 我们还是回到了本源,我们要加深我们的实验功力,如何能够非常客观的实现蛋白水平的反应,这是我们面临的问题,所以说,病理方面的压力是非常大的。
一旦遇到灰色地带,到底怎么办?现在的所有办法,我总结起来一共三个。第一,换人进行免疫组化的检测。第二,换方法,免疫组化看不清的用FISH。第三,换其他肿瘤部位进行检测,通常通过三个部位的检测,一定能将黑色地带缩小。因而,在现阶段,想100%的解决这一问题是做不到的,只不过我们可以无限制的向他接近。因而,上述三种转变是非常重要的。

上述是第一大问题,标准的问题。下面是第二大问题,靶向治疗延迟到底好不好。这个问题在HERA试验结果出来之前,我没敢多想,难道后用也行?后来由于伦理的原因,有一部分患者靶向治疗是延迟的,延迟之后是否有疗效,HERA试验给了我们一个很好的答案,延迟治疗也比不治疗好,这是一个非常好的结果。而且这个好,尤其体现在癌栓阴性的这部分患者。给我们这样一个结果以后,我们该如何去分析,这部分难道是真好吗?首先,这部分是真好。第二个,我们在什么时间用才好?

Ml25232是专门研究延迟问题的试验。该试验利用分为无延迟一组,延迟7到12个月一组,大于13个月一组。我们发现无论是12个月以内的延迟,还是大于12个月的延迟,只要用了靶向药物,疗效均不错。所以说,延迟也比不用好,但是没有早用好。从另一个角度我们也可以看看到底有没有疗效,这是Realworld的一个数据。大家都知道realworld是目前全球最热门的内容,因为从它里面可以描述出当年的客观实际,而且这个客观实际是不可复制的。所以说我们做的东西,美国也在做。美国发现当年因为各种原因延迟的患者,获得的疗效不错。那么我们就有信心,HERA回顾性研究发现效果不错,前瞻不错,realworld也不错,那么就说明延迟是不错的。

下一个问题就来了,到底延迟多久为好,哪一个时间范围内能够获得非常好的疗效。大家都知道,乳腺癌中国人和美国人不一样,发病和复发年龄均不一致。中国患者有两个发病高峰,也有两个复发高峰。这两个复发高峰都是共性的东西,只不过在癌栓阳性的群体中,峰值稍微低一点。那么对于三阴性和HER2扩增的患者,到底怎么样,针对这一问题,我们设计出一个思路来。似乎在23个月以后,有效的进行延迟靶向治疗,也是有效果的。有效率能够达到早期治疗有效率的70%到75%之间。这个结果已经很满意,总比不用好很多。

第三个问题,缩短时间行不行。我们都知道,1年是一个标准的治疗,对于减法里面,前段时间,我们探讨减法问题。对于一些偏早的,比如说低浸润的,这一部分患者确实是不错的。比如说现在出现了四个周期的细胞毒加上靶向药物,或者是单纯的P加H,也是获得了一个不错的疗效,对于早期的患者,特别是T1b和T1c这部分患者。T1a我不敢说,现在没有任何材料非常结实的证明这一点。T1b和T1c是没有问题的。针对这些患者,我们都做了那些探讨。首先是PHARE试验。PHARE试验大家非常熟悉,那么6个月和12个月到底有没有一个有效的疗效的改变,现在看来没有充分的证据,所以说从PHARE来看,减了一半的计量是不行的。而这个问题是怎么提出的呢,就是因为03年芬兰人有一个奇想。就是这个FinHer试验,尽管例数不多,但结果却非常漂亮。所以说,我在05、06年的时候,曾经和国内的大咖还有公司的上层讨论过,FinHer试验这么漂亮,为什么不选出来,他们均表示我们还是小心为妙。Short-Her试验,同样的一个思路,最开始野心特别大,开始想纳入2500例,后来发现进展太慢,就改成1250例。得到一个什么结果呢,也没有证明缩短时间。针对这个试验,他有什么缺陷,一下几个方面:第一,整个试验人群不合理,由2500减少了一半。第二,基线特征严重不平衡。实验组和对照组所配合的细胞毒性药物,相差特别多。对于试验的设计太泛泛。这样泛泛的设计,所得到的结果也就不那么可靠。近期又有SOLD试验。这个试验也是想解决9周和1年的对比。这个试验同样没有证明缩短时间的效果。

所以说针对靶向治疗的加减法,我们现在似乎清楚了。靶向治疗的加减法,我们可以考虑早期低危患者可以考虑细胞毒的减法,对于靶向药物的减法,现在时机不成熟。当前,没有找到任何一个特定的人群,或者一个特定的情况告诉我们,似乎靶向治疗在1年之内缩短时间,能够获得相似或相同的疗效。所以对于此问题,我们当前不需要再争论,我们还是坚定的按照一年的标准执行。

还有一个问题,靶向治疗也有加法,双靶向一直是我们探讨的问题。那么两方面,我说的都是早期,晚期我不管。早期新辅助里面,早就有相关试验,而且是拉帕替尼联合的双靶向的新辅助治疗,数据最多,试验也最多。这么多试验,我们发现pCR在双靶向新辅助治疗里面,的确很好。但是,这一结果并未转化为远期疗效,而且这个基本路数不仅是拉帕替尼的缘故,其他与曲妥珠联合的靶向药物也出现了相似的结果。那么我们就要思考了,难道新辅助治疗有一个好的pCR就OK了吗?就像我们在很多会议上谈论的一样,pCR是好东西,但并不能完全代表远期生存。尽管pCR是好东西,但是也有15%-20%的患者出现了近期的复发,所以说pCR并不是万能的。针对这一问题,我们发现,双靶向以后pCR增加,但是远期疗效没有获益,这我就动摇了,这又是一个问题。还有一个辅助试验,大家非常熟悉,APHINITY试验。今年的ASCO会议上,APHINITY试验拿出了一组辅助治疗的材料。实际上ASCO是非常期待这一结果的,而且这一结果没有让我们失望,发现双靶向对辅助治疗结果不错。进一步分析表明,对高位患者效果更不错,体现为两个方面,一个是淋巴结有转移的,一个是癌栓阴性的。那么我们对于双靶向有一个认知,并不是所有的患者都需要双靶向。加法不是随便加,减法也不是随便减,都有其自己的规律可循,我们应该按照这样的路往前走。

所以说,又可以回归到我最初说的一句话,我们这个时代并不是搞创新模式的时代,创新模式的时代已经过去了,当然我们未来可能有新的创新模式。就像我们现在这锅粥,重新熬,加几个茶蛋,加几个葱花,其实没什么大意思。我们现在应该致力于已有模式的内容的优化,这是我们面临的大问题。

因此,针对靶向治疗在乳腺癌中的治疗,我们到底怎么对待?第一个,针对灰色地带,我们怎么办,就如我总结的:换人做,换部位做,换方法做,就可以把灰色地带解决了。不是灰色地带,我们就因该坚定的进行靶向治疗。第二,针对靶向治疗的时效性和时间问题,延迟一段到底行不行?总体来说,靶向治疗越早越好,延迟一段时间,也能获得70%的疗效,但是应该在前23个月。关于时间问题,我们想做减法,但是减的不应该是靶向药物,而应该是细胞毒药物。加法怎么做,现在试验非常多,尽管加法现在有一些结果,但是完全纳入指南,还为时尚早!

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