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乳腺癌治疗发展之路大家谈-上海交通大学附属仁济医院陆劲松教授

来源：时间：2018-01-23 08:36:42

摘要：乳腺癌辅助内分泌治疗发展进展上海交通大学附属仁济医院陆劲松教授尊敬的各位主持人老师、尊敬的大会主席、教授，今天非常高兴能接受余教授的邀请再次来到我们美丽的泉城，和我们的各位同道同聚...

乳腺癌辅助内分泌治疗发展进展
上海交通大学附属仁济医院陆劲松教授

尊敬的各位主持人老师、尊敬的大会主席、教授，今天非常高兴能接受余教授的邀请再次来到我们美丽的泉城，和我们的各位同道同聚一堂。我的题目是内分泌治疗的变迁，把近十年的变迁融入到百年的变迁中去。

我们内分泌治疗实际上是从1896年开始，其实呢，我们内分泌治疗的重大突破是在1966年雌激素受体的发现，然后三苯氧胺的发现和应用，然后是调理药物的应用，这些呢，历史上我们可以看到考虑到雌激素受体的存在，然后是1966年的时候雌激素受体的发现。这个发现是不符合物理学的能量守恒定律。因为雌激素和雌激素受体结合后，没有能量的消耗。内分泌治疗的重点是雌激素受体和雌激素，只要把这两个搞清楚，就是我们内分泌治疗开展的机制。三苯氧胺是在1977年雌激素受体发现后10年以后，应用于基础研究和临床。那么实际上，我们乳腺癌真正的内分泌治疗的开启是在1977年开始。那时候三苯氧胺是作为雌激素受体阳性的，不论是绝经前还是绝经后的5年的标准治疗。5年标准治疗，无论是从总生存，还是无病生存，等等各种生存指标，都是好于对照组的。所以说乳腺内分泌治疗，成为了乳腺癌内分泌治疗的标准治疗。那么，是不是能够延长，也经历了很多的探索。比方说：NSABP B-14的探索。他就是看一看10年的内分泌治疗，这个三苯氧胺的治疗，是不是比5年的要好。得出来的结论呢，当时的结论是并不是很好，10年的反而有比5年差的趋势。所以说呢，一致推崇5年的作用治疗。

那么三苯氧胺是不是10年真的好，后续进行了新的探索，进一步扩大样本量。刚才那个B-14，实际也就500左右，量很小，如果进一步扩大样本量的话，比方说，后续的ATTOM研究、ATLAS研究，两个合在一起，接近上万人研究，分别向我们表明，10年的三苯氧胺治疗，比5年的三苯氧胺治疗，它的DFS甚至它的OS，两个合在一起分析的话，都有明显的改善。那么，所以说，NCCN指南在2012年的时候还在介绍5年的三苯氧胺治疗以后就没有进一步的治疗了，那么到2014年的时候，已经考虑5年的三苯氧胺以后还要加上5年的三苯氧胺治疗，也就是说10年的三苯氧胺治疗。所以说2014年，历史呢，就因此而改写。

那么绝经前，内分泌治疗在目前为止重点的研究方向就是卵巢抑制。因为在以前就是卵巢切除。我们可以查一查卵巢切除的很多的临床试验，入的病人很少。因为发现无论是国外还是国内，都不允许做这个手术。自从LHRH类似物药物出现以后，上千例、上万例临床病人都可以入组临床试验，那么就可以让我们有一个平台，来看看绝经前乳腺癌病人卵巢要比切除以后到底怎么样的优化，直到今天，那就是卵巢药物性去势以后，加上三苯氧胺和加上芳香化酶抑制剂和标准的5年三苯氧胺治疗，到底哪一个更好。我想在未来可能还会有比较跟10年的三苯氧胺治疗，哪一个更好。那么，最早的LHRH类似物在1991年才出现，真正用于临床时间很短。在TEXT、SOFT研究出现以前，很多研究都不是很到位，设计都不是很清楚，始终缺乏与标准三苯氧胺治疗的对照，始终是躲躲闪闪，所以说在此之前，所有的卵巢抑制都是含糊其辞，只有说在35岁以前建议卵巢抑制加上三苯氧胺。那么TEXT、SOFT研究出来以后，使我们终于搞清楚了卵巢药物性去势加上三苯氧胺和三苯氧胺的关系，以及药物性卵巢去势加上依西美坦和三苯氧胺的关系，和卵巢抑制加三苯氧胺的关系。今年的圣安东尼奥会议报道了SOFT最新的研究，至今为止我们知道了SOFT研究分三组，一是三苯氧胺，一是三苯氧胺加卵巢抑制，还有一个是依西美坦加三苯氧胺加卵巢抑制。

最新的研究，在2017年12月报道的，就是两个礼拜以前报道的，就是说，SOFT第一次看到了三苯氧胺比卵巢抑制加三苯氧胺要弱。因为在上一个报道中，两组之间的P接近统计学差异，还没有统计学差异，这一次随着8年的随访开始，就是说卵巢抑制加三苯氧胺比三苯氧胺要好，那么这个问题终于搞清楚了。那么亚组分析我们可以看到，很多的亚组，都是倾向于卵巢抑制加上三苯氧胺要比三苯氧胺要好。那么其他一些次要的终点，也向我们提示，卵巢抑制平台上面加上三苯氧胺也好，加上依西美坦也好，都是要比标准三苯氧胺要好。我们可以看到，它的远处复发差别都是好，但是总生存上面，三苯氧胺加上绝育治疗是有好的意义。那么我们来看看亚组分析呢，就是卵巢抑制加上依西美坦或是卵巢抑制加上三苯氧胺都相对要比三苯氧胺好像像那边靠拢，也就是可能会要好。那么TEXT、SOFT研究两个合在一起分析的话，主要是看宏两组到底是三苯氧胺还是依西美坦谁好。如果说一次能做出很好的结果，那也就不用浪费太多的时间。那么今年的圣安东尼奥也报道了进一步的研究，那么圣安东尼奥报道了更新版，随着随访时间也就是9年的随访，一个是8年的随访，一个是9年的随访，我们可以看到卵巢抑制加依西美坦要切实地好于卵巢抑制加三苯氧胺。那就是说，同样在乳腺癌复发风险上面、远处转移上面，也是要好，但是总生存上面暂时没看出来。所以说在2016年，实际上在最早的第一次报道SOFT开始，我们的NCCN指南也就因此而改变了。就是说对于绝经前乳腺癌高危的病人，尤其是对于年轻的患者，要加上卵巢抑制。那么这一次圣安东尼奥会议再一次向我们表明，卵巢抑制加三苯氧胺比三苯氧胺要好。卵巢抑制加依西美坦要比卵巢抑制加三苯氧胺要好；当然都比三苯氧胺要好。

要跟各位老师汇报一下绝经后的内分泌治疗的重点。绝经后的卵巢抑制就是芳香化酶抑制剂。这是辅助治疗，纵观辅助治疗的历史我们确定就分这6个方面，前面两个方面基本上是以前的，那么后面这4个就是这最近一段时间的，就是说最近6、7年以来的事情。首先就是芳香化酶抑制剂与三苯氧胺比，这是第一个问题，第二就是说，5年时间内看，那么5年里是怎么治的，到底是先三苯氧胺再芳香化酶抑制剂还是先芳香化酶抑制剂再三苯氧胺，就是所谓的序贯；第3个问题就是说三苯氧胺5年治疗以后，你该怎么治疗，你是继续三苯氧胺还是芳香化酶抑制剂。然后就是说芳香化酶抑制剂治疗方面你怎么弄，还一个就是说芳香化酶抑制剂延长到底7年还是10年哪一个好，假设说都延长，延长都挺好；还一个就是说如果延长，怎么来延长，到底是一直吃呢，还是吃吃停停。所以说呢，实际上就是令咱们搞清楚几个问题。前面几个问题我们快速通过，因为以前都讨论过，不详细讲了，就是5年内怎么治的，这里有很多个研究，比方说ATAC研究，再就是5年期间，直接就是芳香化酶抑制剂要比三苯氧胺要好，还有一个就是两年三苯氧胺以后再转依西美坦跟三苯氧胺比那谁好还有依西美坦要比三苯氧胺要好，还有非标准化更复杂的，反正就是只要用来曲唑就比三苯氧胺要好，无论是先来曲唑再三苯氧胺，还是先三苯氧胺再来曲唑，还是直接上来曲唑，都比三苯氧胺要好，这个咱们就快速通过。所以这个结果出来就是，芳香化酶抑制剂直接上的话5年肯定要比三苯氧胺要好，在绝经以后。要么只要含有芳香化酶抑制剂，无论哪一个芳香化酶抑制剂，只要是含有一个跟三苯氧胺合，无论是怎么合，在5年内怎么折腾，都比三苯氧胺要好，那么关键第一和第二个谁好，这两个差不多，可能直接上略好一丁点，所以说在2012年的时候，这个指南里面就把芳香化酶抑制剂写入了我们乳腺癌内分泌治疗。这里面包括直接上的，折腾的，先用哪一个后用哪一个，反正就是只要有芳香化酶抑制剂，都比三苯氧胺要好。

那么接下来就是重点来了。在我们5年三苯氧胺治疗以后，再给她芳香化酶抑制剂，是不是能够提高生存。那就是病人都是5年的标准，标准都吃完了，后续怎么办。是这个标准就结束呢还是继续用药。那么MA.17呢，因为那个时候开始研究的时候大家都吃三苯氧胺，所以没有吃芳香化酶抑制剂5年的病人，那么这些吃三苯氧胺的病人，来一组给她来曲唑继续吃5年，一组就不吃了，这一定就是跟不吃的比较，什么都改变了，DFS、DDFS都改变了OS也改变了，OS从0.7-0.8改变了。为什么改变呢，因为在临床对照研究的时候啊，那个时候诺华高层开会，搞了一个生存分析，我们都搞不清楚，怎么办呢？就请统计学专家，请的谁呢？那就是我以前上学时候的赵教授，请他来给我们讲一下，对照组中的IPCW（逆删失概率加权法）到底怎么回事，刚一问他，他说IPCW就是好的，然后他就去查书，查完书跟我们讲，讲了大概我们也听不懂，最后就是说通过一个新的统计方法，均衡这些病人吃了药以后，就看出了直接服用来曲唑作用要比三苯氧胺要好。然后赵教授回去后就想，这MA.17也有一些病人就是原来不吃药，后来又吃药，这个对照组不是纯正的对照组，那么这一部分病人，她的OS是不是因为后来又吃了来曲唑，大家都吃来曲唑的话，显然不能成对比，所以说他自己就跟报告组联络，他就提出来这想法，就是MA.17的OS研究，这个OS研究，也是通过IPCW方法，也是改变了她的总生存。所以说5年三苯氧胺以后，再用5年来曲唑，跟5年相比，它的所有生存指标都是改变的。

那么，这是5年三苯氧胺，接下来就是芳香化酶抑制剂5年以后怎么办，或者是芳香化酶抑制剂和三苯氧胺交叉用药5年怎么办，这就是新问题了，因为刚才的老患者所有都是用的三苯氧胺，随着时间的推移，很多病人都是只吃了芳香化酶抑制剂5年，或者三苯氧胺2年以后芳香化酶抑制剂3年，这些都是新标准，它完成了新的标准上的新的治疗，那么后续是不是需要加芳香化酶抑制剂，这个问题显然跟刚才不是一个问题，那么这个病人再给她吃5年芳香化酶抑制剂和不吃比，就是说10年的内分泌治疗和5年的内分泌治疗，有没有好处，这个就是B-42研究。这个就是跟以前不一样了，前面就是以前MA.17全部都是三苯氧胺，现在呢不是三苯氧胺了，都是已经吃过芳香化酶抑制剂的人，有的是5年芳香化酶抑制剂，有的是3年，那么这个病人再给她用5年的来曲唑和不吃比的话，那么这里的病人有可能是10年的芳香化酶抑制剂，有的用的8年的芳香化酶抑制剂，跟5年的标准相比，哪个好。这样的研究得出来类似改变的趋势。因为它当时设定的时候是定在0.0418，出来的结果是0.048，我想随着时间的延长，有可能会达到0.0418。至少说再采用芳香化酶抑制剂或者说芳香化酶抑制剂5年以后，再给她5年的芳香化酶抑制剂，它还是会改变她的DFS、OS，趋势至少是这样的。那么其他的指标呢，也是有所改变的，那么问题又来了，如果大家都延长，大家都是吃了5年的芳香化酶抑制剂的标准治疗或者是复合治疗以后，都延长，一个延长到7年，一个延长到10年，也就是说一个人再吃两年药，一个人再吃5年药，哪一个是好的，都延长，哪一个延长时间的研究。这个也是一个课题了，都延长到底延长5年好还是8年好，这就是今年的圣安东尼奥会议报道的ABASG-16的研究。它实际上就是7年跟10年，这里7年10年都含有芳香化酶抑制剂，得出了阴性的结果，就是说10年跟7年比，没有看到任何的DFS、OS、DDFS的改变。那么就是说如果延长芳香化酶抑制剂，延长7年跟延长10年，目前看不出差别。那么7年跟5年比能不能看出差别呢，这个没做过，但是10年跟5年比是没有改变的，5年跟7年比是没有改变的。很多都在讨论这是个阴性结果，实际上这并不是一个阴性结果，都延长了，两个都不是标准治疗，怎么比啊，至少说再加上第3组，跟5年比，说不定7年比5年好，10年比5年好，我们不能把这个作为一个纯阴性结果，因为他两组都不是标准治疗，怎么比啊。

那么接下来再看，如果我们5年的芳香化酶抑制剂以后，直接延长10年，跟5年的芳香化酶抑制剂相比，怎么样，这就是MA.17R。就是在MA.17基础上，后续再来5年芳香化酶抑制剂，所以说这些人他以前都是吃过芳香化酶抑制剂，革命队伍比较纯洁，都是吃了5年，至少5年了，是不是她5年以前吃过三苯氧胺无所谓，反正就是要求的吃过5年芳香化酶抑制剂，再给5年的来曲唑，那么就是10年的芳香化酶抑制剂，跟5年的芳香化酶抑制剂来比较，我们可以看到是改善的，DFS事件、远处转移、局部复发、骨转移改善，新发对侧乳腺癌也是减少，所以他总的DFS也是有所改善的，那么就是说病人吃了5年的来曲唑和5年的芳香化酶抑制剂以后再给她5年的话，比她原来吃5年，单单5年比的话，总生存没有改变，其他都改变了，而且是高风险的淋巴结转移多的病人，或是曾经吃过三苯氧胺的病人效果更好，为什么以前吃过三苯氧胺的病人效果更好，待会儿再给大家仔细汇报。所以说在2017年第1版，就把这个临床试验结果写进了指南，也就是说5年的芳香化酶抑制剂以后，可以考虑再来5年，以前是没有的，就说明5年的芳香化酶抑制剂治疗对于一些高危化的病人，还是不够的。

那么问题就来了，5年芳香化酶抑制剂再延长，怎么延长，我们目前年关难过，为什么呢，不让我们开了，那么现在开药的话，医保很困难，如果我们能给病人吃吃停停的话，如果效果又不差，那么病人少花点钱，我们压力也小，医院、病人。医生都获益的话，那不是更好吗。那么吃吃停停好不好，所以说5年的内分泌治疗以后，再给她5年的芳香化酶抑制剂的话，怎么用。是不是可以吃9个月停3个月，吃几个月停几个月跟一直吃比，哪个好。从这个动物实验中我们可以看到一些端倪：这个移植肿瘤的老鼠，不用药的就是作死嘛，很快就长大了，若果用来曲唑的话，一直用，用到接近22个周的时候，给它停药的话，当然是长大的，如果给它继续吃的话，它也是长大，没用啊，肯定到28周以后给它停药，长长以后停药，再吃，肿瘤就小了，所以说芳香化酶抑制剂的耐药，不能随便说它耐药，它长了以后停药再用它还会再长，这是老鼠的，至于人的怎么样，我们是不知道的。所以说SOLE研究就是基于这样的动力，提出一个大胆的设想，就是说5年的内分泌治疗以后，还是对老鼠来讲差不多，这个时候肿瘤该长了，给它继续吃上，还不如停下再吃效果好呢，所以说5年的治疗以后，给她吃吃停停跟一直吃比，谁好。从很多的生存指标来看，无乳腺癌间期两者差不多。差不多好啊，差不多可以少吃好多月的药呢。无远处复发间期也是一样，但是我们看到一个很可疑的现象，因为这组的病人有的是以前用过5年三苯氧胺的，有的人是吃5年芳香化酶抑制剂的，那么对于曾经吃过5年芳香化酶抑制剂的病人来讲，如果给她在后续的5-10年内，给她吃吃停停的话而不是天天吃的话，她的远处转移的风险是向吃吃停停好的，如果以前只吃三苯氧胺的话，肯定是一直吃好，那么在总生存方面，就更敏感了，因为刚才我们看到，无远处转移的正好是左手压在这个上面。现在是左手离这个线远了，那就是说，如果以前一直吃方芳香化酶抑制剂5年的话，再给她延长的话，如果高危的淋巴结转移比较多，再给她延长的话，它的死亡风险是降低亚组死亡风险的，总组是一样的。哎，这不是蛮好嘛，同组没有变差，而在某个亚组指标，当然亚组分析不能符合我们指南的标准，但是他给我们一个非常好的进一步的研究重点，可以大量的提出证据来做。

所以今天给大家回顾的内分泌治疗，我在这里跟各位老师汇报一下几个要点：

第1，绝经前内分泌治疗10年三苯氧胺要好于5年三苯氧胺，虽然NSABP 14并不是好用，但是经过上万人研究中它还是好的；

第2:绝经前卵巢抑制加上依西美坦要好于卵巢抑制加三苯氧胺，而且要好于三苯氧胺，虽然在之前有研究表明LHRH+阿那曲唑还是差于LHRH+依西美坦+阿那曲唑，所以说这两个研究以前都乏力了，那所以说我们现在在解读第一点第二点的时候，一定要把我它是依西美坦，其原因没办法解释，可能需要后续的进一步的引导；

第3，绝经后，7年的芳香化酶抑制剂与10年的芳香化酶抑制剂目前来说是相似的，但是他们都没有和5年比；第4条就是绝经后的5年的内分泌治疗以后，再给她5年的芳香化酶抑制剂治疗是好的，特别是5年三苯氧胺以后转为5年芳香化酶抑制剂那是最好，什么都好，但是如果说她之前用过芳香化酶抑制剂5年的话，后续我们可能需要高危的使用芳香化酶抑制剂，但是如果你要给她使用芳香化酶抑制剂的话，她如果之前用的芳香化酶抑制剂后边再给她用5年的芳香化酶抑制剂，这个时候可能给她用用停停好，现在不能根据亚组来确定，还要继续研究，最后谢谢大家。

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