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HER2阳性复发转移乳腺癌治疗

基本原则

(1)充分告知所有HER2阳性复发转移乳腺癌患者抗HER2治疗的获益和必要性

(2)曲妥珠单抗与化疗联合疗效比单用更好

(3)蒽环治疗失败后，首选曲妥珠+紫杉类作为一线治疗。其中：

3.1曲妥珠+紫杉醇+卡铂比曲妥珠+紫杉醇疗效更好^[1]

【1-解读】2006年JCO发表了一项Ⅲ期临床研究，比较了[曲妥珠+紫杉醇+卡铂] vs [曲妥珠+紫杉醇]作为一线方案对HER2+转移性乳腺癌的疗效和安全性。包含卡铂的方案与不含卡铂的方案相比，前者客观缓解率（ORR）和中位无进展生存期（PFS）表现出明显的优势，这在HER2高表达（3+）患者中尤为突出。两种方案的不良反应一般都可以接受，中性粒细胞减少和神经毒性发生率较低。

3.2曲妥珠+多西他赛+卡培他滨比曲妥珠+多西他赛疗效好^[2]

【2-解读】2010年JCO发表了一项Ⅱ期临床研究，比较了[曲妥珠+多西紫杉醇+卡培他滨] vs [曲妥珠+多西紫杉醇] 作为一线方案在治疗HER2+晚期乳腺癌中疗效。包含卡培他滨的方案和不含卡培他滨的方案在ORR上均很高，但并未显示出差异；前者完全缓解率好于后者。包含卡培他滨的方案PFS显著增加，比不含卡培他滨的方案多出近5个月。治疗相关不良反应方面，3级手足综合征和3~4级腹泻在含卡培他滨方案中发生率较高，因此该方案需要患者身体有一定的耐受储备。

(4)紫杉类治疗失败，曲妥珠可以联合长春瑞滨^[3]、卡培他滨^[4]、吉西他滨^[5]等

【3-解读】2011年，Ⅲ期临床研究HERNATA结果在JCO发表，研究比较了[曲妥珠+多西紫杉醇] vs [曲妥珠+长春瑞滨]作为一线方案治疗HER2+晚期乳腺癌。两种方案在中位至肿瘤进展时间（TTP）、总生存期（OS）上并未表现出差异，一年生存率均为88%。虽然没有在试验中发现多西紫杉醇和长春瑞滨的治疗优势，但研究证实了长春瑞滨可作为紫杉类的一线替代化疗药物，配合单抗使用。

【4-解读】卡培他滨是一种在体内转变成5-FU的抗代谢氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯类药物，可在蒽环或紫杉治疗失败后使用。2007年发表于JCO的一项Ⅱ期临床研究将卡培他滨与曲妥珠单抗联合，治疗HER2+晚期乳腺癌。虽然纳入研究的样本只有27例，但该方案也表现出较好的疗效，其中ORR为45%（12例），疾病稳定率为33%（9例）。中位OS为28个月、PFS为6.7个月。3~4级治疗相关不良反应小。

【5-解读】2009年Clinical breast cancer发表了一篇临床研究，使用曲妥珠+吉西他滨作为一线或二线方案治疗HER2+转移性乳腺癌，评价疗效和毒性。研究中有效病例数只有37例，客观缓解率30%（11例），中位PFS仅4个月，一年PFS 17%。这样的结果表明该方案与曲妥珠+紫杉类或长春瑞滨的方案相比，疗效不佳。

(5)曲妥珠+紫杉类的基础上加帕妥珠单抗可进一步延长患者生存^[6]（目前帕妥珠单抗未在国内上市）

【6-解读】临床研究CLEOPATRA比较了[帕妥珠+曲妥珠+多西紫杉醇]vs[安慰剂+曲妥珠+多西紫杉醇]对HER2+转移性乳腺癌的治疗效果，期中分析已经显示出前者在OS上的优势。2015年NEJM发表了该研究的最终结果，帕妥珠+曲妥珠+多西紫杉醇得到该方案有史以来最好的总生存时间，中位OS达到56.5个月。NCCN指南已经推荐帕妥珠单抗加曲妥珠单抗联合紫杉类药物是一线首选方案。

(6)对于ER+/HER2+复发转移乳腺癌，优先考虑曲妥珠+化疗。若无法化疗或缓慢进展并考虑内分泌治疗，可选HER2靶向+芳香化酶抑制剂^[7，8]

【7-解读】TAnDEM是首个无化疗方案，仅使用内分泌+曲妥珠治疗ER+/HER2+转移性乳腺癌的Ⅲ期临床研究，试验结果2009年发表于JCO。对于绝经后女性，虽然曲妥珠+芳香化酶抑制剂治疗会增加不良反应，但与单用芳香化酶抑制剂相比PFS得到显著提高。

【8-解读】拉帕替尼是小分子酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制人类表皮生长因子受体-1和人类表皮生长因子受体-2（HER2）酪氨酸激酶活性。2009年JCO的一项临床研究显示，拉帕替尼+芳香化酶抑制剂与安慰剂+芳香化酶抑制剂相比，疾病进展风险显著降低，PFS显著延长，临床获益率（疾病缓解或稳定≥6个月）增加。虽然3~4级不良反应常见，但基本可控。

(7)曲妥珠+化疗治疗时，有效化疗至少持续6~8周期。化疗停止后，可考虑曲妥珠单药维持

(8)若治疗过程中出现脑转移，颅外病灶未进展，经有效局部治疗后可继续原靶向方案

曲妥珠单抗治疗出现疾病进展后治疗策略

曲妥珠治疗病情仍进展，推荐继续使用抗HER2靶向治疗，可选治疗策略有：

(1)拉帕替尼+卡培他滨疗效优于卡培他滨单药^[9] 

【9-解读】2008年发表在Breast cancer research and treatment的一项[拉帕替尼+卡培他滨]vs[卡培他滨单药]的Ⅲ期临床试验数据更新显示，对于局部晚期或转移性乳腺癌，先前接受过包含蒽环或紫杉或曲妥珠单抗治疗方案的患者，卡培他滨加用拉帕替尼显著延长了TTP，并且有提高OS的趋势。

(2)继续应用曲妥珠，更换化疗药：持续应用曲妥珠单抗可有效抑制肿瘤增殖，一旦停药，肿瘤会迅速生长^[10]。临床研究显示曲妥珠单抗治疗进展后，继续抑制HER2通路能够持续给患者带来生存获益^[11,12]。

【10-解读】早在1998年，肿瘤学基础杂志Oncogene发表的人肿瘤异种移植模型体内抗HER2研究显示，重组人源化的HER2特异性单抗4D5可以显著抑制乳腺肿瘤增殖，而单抗治疗停止后，肿瘤开始生长。进一步联合抗HER2单抗与化疗药物，发现更加明显肿瘤抑制作用。

【11-解读】2009年发表在JCO的临床试验GBG26 Ⅲ比较了卡培他滨单药和继续使用曲妥珠+卡培他滨在HER2靶向治疗进展乳腺癌中的疗效，研究发现靶向+化疗的ORR和TTP均优于单用化疗，而毒性并未增加。

【12-解读】2010年发表在the Oncologist的一项观察性Hermine研究发现，疾病进展后乳腺癌患者继续接受曲妥珠治疗的中位OS和TTP均比停止使用显著延长。该研究进一步确认了曲妥珠单抗作为一线药物适用于临床治疗转移性乳腺癌。

(3)对于不能耐受化疗患者，可选拉帕替尼+曲妥珠治疗^[13]

【13-解读】2010年发表在JCO的临床试验EGF104900比较了[拉帕替尼单药]vs[拉帕替尼+曲妥珠]对HER2+转移性乳腺癌的治疗效果，研究发现双靶向治疗对PFS和临床获益率（CBR）的提高明显优于单用拉帕替尼，并且有延长OS的趋势。安全性方面，最常见的不良反应为腹泻、皮疹、恶心和乏力。EGF104900证实了临床前研究中拉帕替尼加曲妥珠单抗双靶向对乳腺癌细胞的有效性，为不可化疗的HER2+转移性乳腺癌患者提供了一种较为安全有效的治疗选择。

(4)T-DM1单药疗效优于拉帕替尼+卡培他滨^[14]

【14-解读】T-DM1是曲妥珠单抗与微管蛋白抑制剂结合形成的抗体—细胞毒耦联药物，2012年NEJM 关于T-DM1单药与拉帕替尼+卡培他滨治疗对比的研究发现，T-DM1显著延长了曾接受HER2靶向治疗的晚期乳腺癌患者的PFS、OS，而3-4级不良反应发生率低于拉帕替尼+卡培他滨。该研究奠定了T-DM1在晚期乳腺癌二线治疗中的地位，是国际上目前曲妥珠单抗治疗失败后的二线首选治疗。