本文节选自《中华外科杂志》；作者：上海交通大学医学院附属新华医院 陆云姝，吴克瑾

中国女性乳腺癌的发病呈现年轻化趋势，整体发病年龄比西方患者提早约10年，中位诊断年龄为48～50岁，50岁以下诊断的患者占57.4%，40岁以下诊断患者约占6%[1]，年轻患者的生育诉求不可避免。同时，中国现在的生育率已降到历史最低，2010年上海的总和生育率(每名女性一生平均生育子女数)仅0.81，为全世界最低[1]。为改善低生育情况，现有的生育政策已有所改变，已获得较好生存的乳腺癌患者会表达生育意愿。但临床工作中缺乏相应的生育指导，患者怀孕后选择人工流产的比例为20%～40%[2]，小于45岁的患者仅3%完成妊娠，小于35岁的患者也只有8%成功生育[3]。年轻乳腺癌患者的生育相关治疗仍有很多课题。

一、影响生育决策的原因

(一)治疗对生育功能的影响

化疗导致的闭经与年龄、化疗药物种类及总体剂量有关。引起闭经的机制有2个，一是化疗直接导致原生卵泡和卵子的坏死；二是化疗造成卵巢的血供受损。年龄<30岁的患者中，标准化疗方案极少引起卵巢早衰。但30～40岁的患者，卵巢早衰的发生率则为10%～15%，且较年轻患者更易永久性丧失生育功能。

在所有的化疗药物中，烷化剂(如环磷酰胺)引起卵巢功能丧失的可能性最大，且累积剂量越大，绝经的发生率越高。Minton和Munster[4]报告，经典CMF方案(环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶联合)的闭经发生率在年龄<40岁的患者为61%，在年龄≥40岁的患者为95%；经典6疗程FEC方案(氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺联合)引起的绝经发生率为60%，其中年龄<30岁患者的发生率为20%，<40岁患者为40%；FEC引起的闭经发生率为51%，稍高于CMF的42.6%。

NSABPB-30试验结果显示，不同化疗方案，治疗后12个月的闭经发生有所不同：AC序贯T方案(表柔比星联合环磷酰胺序贯紫杉醇)为69.8%，AT方案(表柔比星联合紫杉醇)为37.9%，TAC方案(紫杉醇、表柔比星、环磷酰胺联合)为57.7%；化疗后加用他莫昔芬可提高闭经的发生率，AT后未加用他莫昔芬组的闭经发生率最低，24个月闭经发生率为20%～30%[5]。该研究的结果证实了蒽环类药物对性腺的毒性作用。

另一项研究结果提示，在蒽环类药物和环磷酰胺的基础上加用多西他赛，会增加年长患者发生闭经的可能；在年龄>40岁的女性中，这种闭经多为不可逆；但年轻患者常在闭经6个月后恢复月经[6]。以上证据提示，在年龄可控的前提下，在蒽环类药物和环磷酰胺的方案基础上加用多西他赛几乎很少引起闭经。

无论采用何种化疗方案，大多数绝经前妇女在服用他莫昔芬期间会出现月经周期不规则，服药1～2年的患者仍有月经，但周期可减少约15%。单药他莫昔芬造成永久性闭经的可能性低，且与年龄密切相关，年龄>45岁患者不育的风险提高10%[7]。另有一项初步研究结果显示，曲妥珠单抗不会对生育产生不利影响[8]。

(二)生育对生存的影响

现有的证据正逐步改变临床医师关于乳腺癌后妊娠对预后不利的观点。Song等[9]建立的亚临床模型显示，雌激素受体阳性的乳腺癌细胞在去除雌激素环境后，给予高剂量的雌激素可诱导其凋亡，提示产后哺乳期的雌激素撤退有利于患者预后。此外，对于曾暴露于肿瘤相关抗原的患者来说，胎儿微嵌合体可触发相关免疫[10]。Azim等[11]进行的一项纳入14项研究的Meta分析结果显示，与患病后未妊娠的乳腺癌患者相比，患病后妊娠的患者死亡风险可降低约41%。该研究考虑到可能的"健康妈妈效应"引起的选择偏倚，进一步将所有患者分为乳腺癌后妊娠组和乳腺癌后未妊娠也无复发两组，结果提示两组的生存无差异。Azim等[12]的另一项研究分析了妊娠对不同雌激素受体状态乳腺癌患者生存的影响，结果提示雌激素受体阳性患者妊娠不增加复发风险，其无病生存率与雌激素受体阴性者及未妊娠者无差异；妊娠者的总体生存率优于未妊娠者，与雌激素受体状态无关。这些结论均提示雌激素受体阳性乳腺癌患者的妊娠是安全的。

(三)治疗引起的致畸、流产、产科并发症

据报道，乳腺癌患者生育婴儿的先天畸形率为0～7.2%，与普通人群4%的发生率接近[13]。但接受过治疗的乳腺癌患者选择人工流产的比例为20%～44%，高于未接受治疗的人群[14,15]，反映了患者及医师对治疗后患者妊娠安全性的不确定。Dalberg等[16]和Langagergaard等[17]均比较了乳腺癌患者与健康人群产科并发症(包括早产、低体重儿、死胎、先天畸形等)的发生情况，结果显示，虽然乳腺癌患者的剖宫产、早产及低体重儿的比例稍高，但经过治疗的乳腺癌患者生育时产科并发症发生率与正常人群相当。尽管如此，对于这部分患者，在妊娠期仍需加强监护。

二、目前循证学依据对生育的指导

(一)生育时间

乳腺癌患者完成治疗后何时可以受孕，需根据患者的肿瘤类型、疾病分期及治疗情况决定。由于乳腺癌的复发高风险期为治疗后2年，因此建议将计划妊娠时间推迟至此高峰之后。有研究结果显示，完成治疗后6个月内妊娠的患者，5年生存率为54%；而在治疗后6个月至2年内妊娠的患者，5年生存率为78%[18]。对于5年生存率为0～15%的Ⅳ期患者，应劝阻其妊娠。Ⅲ期患者应在5年的复发高危期后考虑妊娠。Ⅰ和Ⅱ期患者虽然在治疗完成2～5年后仍有复发风险，但妊娠对这部分患者预后的影响仍是较乐观的。对于接受内分泌治疗的患者，2015年St.Gallen共识会议认为，仅对无高危特征的患者选择在服用内分泌药物18～30个月后中断内分泌治疗，进行计划妊娠。据此，一项全球范围的评价何时中断内分泌治疗进行妊娠的安全性研究正在进行中[19]。而已经进行的BIG-NABCG是一项针对内分泌治疗敏感、有妊娠意愿，且已完成2年内分泌治疗的早期乳腺癌患者的前瞻性研究，主要目标是评估生育对患者及后代的影响，包括妊娠结果(流产、异位妊娠死胎、活产率)、生育结果(早产、低体重儿、出生缺陷率)，以及乳腺癌患者的总体生存率及无病生存率[20]，这一研究的最终结果值得期待。受限于生育问题的特殊性，以上研究的局限性为均非随机对照研究，但有学者认为，在这一领域，优质的观察性研究与随机对照研究的结果接近[21]。

(二)妊娠期乳腺癌的处理

随着生育年龄的推迟及年轻乳腺癌发病率的增高，妊娠期乳腺癌已不少见。既往有学者认为妊娠期乳腺癌预后不佳，妊娠期间雌激素和孕激素的升高可能刺激肿瘤的生长。统计结果显示，约30%的乳腺癌患者妊娠后选择了人工流产。但现有的证据提示，妊娠对Ⅰ期和Ⅱ期乳腺癌的预后不会产生不利影响[18]；且无论雌激素受体状态如何，流产并不能改善早期乳腺癌患者的生存[22]；因此，不推荐因治疗目的选择流产。2015年St.Gallen共识会议认为，妊娠期诊断的乳腺癌应尽量避免流产，应在妊娠中期或妊娠末期进行标准方案化疗，但不能进行抗人类表皮生长因子受体2或内分泌治疗。

妊娠期乳腺癌治疗面临的问题是治疗方案的选择和治疗可能对胎儿发育的影响。治疗方案制定伊始即应由多学科参与(包括外科、妇产科、肿瘤药理及放疗科)。治疗方案选择的关键是评估妊娠期阶段及肿瘤分期。对于肿瘤为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲa期的患者，在保证孕妇及胎儿安全的前提下，仍推荐进行手术以达到局部控制。保乳手术也可考虑，但在患者分娩后需及时行放疗。如计划行创伤更大的手术，则必须考虑到妊娠期血液高凝状态导致的血栓风险增加。由于羊水可能导致药物累积及代谢延迟，因此整个妊娠期都应避免使用甲氨蝶呤[23]。对于妊娠早期即诊断为Ⅲb和Ⅳ期的患者，可建议行人工流产。

晚期乳腺癌患者应尽早进行化疗，但蒽环类、抗代谢药、抗有丝分裂药都有导致流产和畸形的可能。关于妊娠期化疗的研究数据很少，但根据药物对胎儿影响的特点，抗肿瘤药物副作用与不同妊娠期有关。妊娠早期的不良反应为自发流产、先天畸形、早产。妊娠中、晚期可导致胎儿体重低、血细胞减少、精神发育迟滞。NSABP-15研究结果提示，4疗程AC方案(表柔比星联合环磷酰胺)与6疗程CMF方案(环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶联合)疗效相当，选择毒性较低的4疗程AC方案可代替含有对胎儿毒性较高的甲氨蝶呤的CMF方案[24]。MD安德森肿瘤中心对连续24例妊娠中、晚期乳腺癌患者使用FAC方案(氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺联合)化疗，中位疗程为4次，未发生胎儿畸形；生产时间可安排在完成最后一次妊娠期化疗后，最接近后续治疗开始前进行，以尽可能减少母亲和胎儿感染的概率，且更推荐剖宫产手术[25]。

(三)保留生育功能的方法

目前癌症患者保留生育功能的手段包括胚胎冷冻、卵母细胞冷冻、卵巢冷冻及卵巢功能抑制药物等[26]，但这些技术的生育成功率不一，且对患者的癌症治疗可能存在一定影响。

最有效的保留生育功能的方法为胚胎冷冻。人类胚胎抵抗冷冻伤害的能力很强，冻胚解冻后的存活率为35%～90%，种植率为8%～30%。每枚冻胚的生育成功率为18%～20%，如果有多枚冻胚可用的话，累积受孕率可超过60%。如果取出多枚成熟卵子，可有机会在一个周期内行多次胚胎移植；但此方法不适合青春期女性。卵母细胞冷冻面临的问题较胚胎冷冻多，低温和冷冻保护剂都可能影响细胞骨架及细胞透明带。而且，一次取卵周期需耗时数星期，等待取卵可能会延误癌症患者的治疗时机。卵母细胞冷冻的受孕成功率与取卵个数有关，小于10个卵子的受孕率低。卵巢冷冻可保留卵巢皮质，且原生卵泡比成熟卵泡更能耐受冷冻损伤。复苏后卵巢组织的再次植入分为两种方式：(1)原位植入，即将卵巢再次植入盆腔内；(2)异位植入，可将卵巢组织植入腹壁、手臂皮下或腹直肌等部位。卵巢冷冻在临床应用时，时间安排上受限较小且具有更多的生育潜力，适用于需接受化疗和盆腔放疗的青春期和绝经前患者，但该技术的风险包括原发肿瘤的再植入、恶性转化及操作程序的侵袭性，除此以外还有再植入的部位、卵巢移植的大小、性激素刺激物的影响等诸多问题。

卵巢功能抑制药物如促性腺激素释放素类似物(gonadotrophin releasing hormone analogue，GnRHa)和促黄体素释放素类似物(luteinizing hormone releasing hormone analogue，LHRHa)能够抑制促卵泡生成素(follicle-Stimulating hormone，FSH)和促黄体生成素(luteinizing hormon，LH)的合成与释放，从而抑制卵巢活动，而处于抑制状态的卵巢对化疗有更强的耐受性。此类药物在绝经前乳腺癌的辅助治疗和卵巢保护两方面的应用越来越受到重视，参与辅助化疗和内分泌治疗的效果已有报道。

一项Meta分析纳入16个临床试验，比较内分泌治疗和化疗对绝经前女性的作用，结果显示，单药LHRHa未能明显改善雌激素受体阳性患者的复发率及复发后病死率；LHRHa联合他莫昔芬、化疗或他莫昔芬加化疗，复发率下降12.7%，复发后病死率下降15.1%；单药LHRHa与单药化疗的作用相似[27]。目前无足够证据支持将卵巢功能抑制药物作为一线治疗用药。为评估绝经前激素受体阳性的乳腺癌患者的最佳内分泌治疗方案所进行的SOFT、TEXT研究结果提示，对于局部复发风险高的患者，如化疗后仍有月经、多个腋淋巴结转移、<35岁且伴有疾病相关风险，可考虑加用卵巢功能抑制(ovarian function suppression, OFS)治疗，包括药物治疗、双侧卵巢切除及卵巢放疗去势。药物治疗主要为OFS药物加他莫昔芬或芳香化酶抑制剂；对于高危组患者，更密集的OFS药物加依西美坦更能获益；但考虑到OFS药物的长期毒性及缺乏生存获益的数据，在决定初始OFS治疗和后续治疗时，应着重考虑患者的意愿及对治疗的耐受程度。

关于GnRHa在乳腺癌患者接受细胞毒药物治疗过程中对卵巢功能的保护，已有相当多的研究结果。2015 St. Gallen共识会议建议在激素受体阴性的乳腺癌化疗中加用GnRHa以保存卵巢和生育功能。Recchia等[28]回顾性分析了100例连续的绝经前高风险早期乳腺癌患者，中位年龄为43岁，所有患者在辅助化疗期间接受GnRHa以保护卵巢功能；中位随访75个月，40岁以下患者均月经正常，40岁以上56%患者月经正常；全组共有3次妊娠，2次正常生产，1次自愿流产；5年和10年的无复发生存率为84%和76%，总生存为96%和91%。一项单中心、前瞻性、单臂的二期研究纳入了29例绝经前早期乳腺癌患者，中位年龄38岁，在化疗期间接受GnRHa保护卵巢功能，中位随访72个月，小于40岁患者94%月经正常，大于40岁患者42%月经正常[29]。由此可见，GnRHa保护卵巢、恢复治疗后月经状态的作用在年轻、卵巢储备功能好的患者群体较为明显，随着年龄上升，女性卵巢贮备功能逐渐减弱，GnRHa的卵巢保护作用也相应减弱。因此，GnRHa虽然减少了生育期妇女闭经的发生，但对生育功能的保护尚待更多数据支持。

此外，使用卵巢功能抑制药物保护生育功能可能带来一些潜在危险。一方面，服药期间可出现严重更年期症状。在临床实践中，超过97%的患者在GnRHa联合化疗后出现低雌激素症状[29]。使用GnRHa超过4个月的患者会出现骨质疏松症状，如果长时间使用，该症状将是不可逆的。且GnRHa对人类肿瘤的直接作用尚不清楚，许多肿瘤包括乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌都表达GnRHa受体，细胞毒药物可通过这些受体介导一些效应，如抑制细胞增殖、诱导细胞周期改变及凋亡等。因此，不能排除GnRHa联合化疗时减弱化疗疗效的可能[30]。

三、小结与展望

基于妊娠对乳腺癌患者是安全的且可改善患者生存的预期，乳腺癌相关综合治疗在考虑疗效的同时应关注保护生育功能。对年轻患者而言，应重视保护患者的生育选择权，治疗后仍有生育机会将是促进患者恢复的良性刺激。保留生育功能技术和药物的使用尚处于探索阶段，如何与现有的治疗方案更好地配合，保护生育功能的同时增加治疗效果是努力的目标。其中，OFS药物的肿瘤治疗作用和卵巢功能保护作用是关注的重点，但其作用机制、与常规化疗及内分泌药物的配合方案及如何减毒增效有待更多研究以明确。