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转载：（Lancet）他莫西芬长期辅助化疗开启乳腺癌治疗新时代

来源：时间：2015-02-04 10:31:57

摘要：随机试验显示他莫西芬化疗可降低可行手术的雌二醇受体(ER)阳性乳腺癌女性患者的复发风险和死亡率，且5年治疗效果优于2年治疗效果。然而，对它莫西芬治疗时间超过5年的疗效研究尚不明确。为了明...

随机试验显示他莫西芬化疗可降低可行手术的雌二醇受体(ER)阳性乳腺癌女性患者的复发风险和死亡率，且5年治疗效果优于2年治疗效果。然而，对它莫西芬治疗时间超过5年的疗效研究尚不明确。为了明确这一效果，Christina Davies博士及其同事进行了一项它莫西芬辅助治疗：长期对比短期试验(ATLAS)，此项研究纳入了远比既往试验更多的受试者，其先期结果发表于国际权威杂志The Lancet上。

ATLAS 招募了近13 000例已完成了5年它莫西芬治疗的可行手术的乳腺癌患者，Davies博士及其同事报道说有6846例ER-阳性乳腺癌患者随机分组，分别接受它莫西芬治疗至10年，或停止它莫西芬治疗治疗（对照）。他们发现，延长治疗至10年的患者组与中止治疗组患者相比，前者组的复发风险（比率[RR] 0·84, 95% CI 0·76–0·94），乳腺癌死亡率(p=0·01)，以及全因素死亡率(p=0·01)均有减少。这些结果均是在随机化之前的5年它莫西芬治疗的获益基础上又有所改善。在接下来的5年它莫西芬治疗过程中，大部分获益是自然发生的，复发率只有中度的减少(0·90, 0·79–1·02)，更大的获益则发生于完成10年它莫西芬化疗后的又5年随访期内(0·75, 0·62–0·90)。此外，仅有完成10年它莫西芬治疗的患者组死亡率的下降才是显著的。

既往它莫西芬5年化疗试验显示了中止用药10年内相似的持续获益。这样，它莫西芬继续治疗第二个5年的持续获益是第一个它莫西芬5年治疗的延续获益与第二个它莫西芬5的治疗的即时获益之和，据Davies博士及其同事们估计，这会使总复发率减少39% (p<0·0001)，乳腺癌死亡率减少36% (p<0·0001)。在完成总共10年的治疗之后的至少5年内，乳腺癌复发风险减少30%(two-sided p=0·01)，死亡率减少48%(two-sided p<0·0001)。这些延续获益会实质性增益此种疗法的累积性获益，特别是在整个治疗期间的毒性效应尤其显著。延续获益同样支持这一观点：有关内分泌治疗的临床试验不宜过早停止，或交叉揭盲，因为停药规则仅仅把早期无复发生存率作为长期风险和获益的指标。

至于毒性反应，它莫西芬10年治疗的ATLAS试验中所有女性患者的最重要的效应是子宫内膜癌风险 (RR 1·74, 95% CI 1·30–2·34) 以及肺动脉栓塞(1·87, 1·13–3·07)的升高。值得欣慰的是，患者中风发生率无升高，缺血性心脏病发生率下降(0·76, 0·60–0·95)。总体而言，它莫西芬长期治疗的获益似乎超过其实质性的风险。

这些发现预示着延长内分泌辅助治疗的潜在获益的可能性。MA17试验中对已完成5年它莫西芬治疗的绝经后女性随机分配，或继续接受来曲唑治疗或停止治疗，结果发现与停止治疗组相比，来曲唑继续治疗组患者的复发率有显著性下降（淋巴结阳性亚组患者死亡率有显著性降低）。然而，我们并不清楚后续获益究竟是来源于来曲唑还是延长的内分泌治疗，如果是后者，是否优于它莫西芬10年化疗的效果。也没有有效数据显示芳香酶抑制剂药物使用5年或更长时间的毒性效应。

如果ATLAS试验的结果被证实，那就带来一个新问题—什么才是绝经后女性乳腺癌治疗的最佳方法？预后不良的患者通常由芳香酶抑制剂药物治疗5年时间，已经证实此种疗法可降低复发风险，尽管BIG 1–98试验中较长的随访期观察到某种程度的生存期获益现象，但meta分析显示，其与它莫西芬治疗相比并无清晰的生存期获益。没有有效数据证实来曲唑5 年化疗效果优于它莫西芬10年化疗的长期效果，而后者对复发风险和死亡率的降低效应则已被证实。这些患者应予以芳香酶抑制剂药物10年治疗吗？还是应该予以芳香酶抑制剂药物5年治疗后继之以它莫西芬5年治疗？它莫西芬超过10年的治疗是否优于10年时间的治疗？还没有任何数据可以说明以上问题。

预后不良的患者通常予以它莫西芬治疗2—3年继之以芳香酶抑制剂药物治疗2—3年，总共治疗5年。与它莫西芬连续治疗5年相比，上述治疗程序可减少复发率并改善存活率，但并无有效数据说明上述疗法优于它莫西芬10年治疗。

对于绝经前女性患者，推荐它莫西芬治疗且无显著的副作用，延长至10年治疗似乎可带来附加获益。其他它莫西芬延长治疗试验，包括它莫西芬辅助治疗aTTom 试验，它比较了7000例患者中它莫西芬治疗5年VS 10年的效果，但结果尚未发表。ATLAS中对于所有延长它莫西芬治疗试验的meta分析证实了临床实践应予改变的结论，对于适用它莫西芬的患者，其标准疗法应为治疗10年而非5年。这一改变将开启一个旨在评估延长乳腺癌内分泌治疗的获益的临床试验新时代。

转载自：丁香园

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