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三阴乳腺癌治疗关键:降低远处转移

来源: 时间:2015-02-03 11:26:14

摘要:三阴性乳腺癌(TNBC)是指ER、PR和HER2均为阴性的乳腺癌,约占所有乳腺癌的15%,具有内脏转移转移风险高、对乳腺癌的标准治疗反应差、预后不 佳的生物学特性。研究表明三阴性乳腺癌预后与远处转移

三阴性乳腺癌(TNBC)是指ER、PR和HER2均为阴性的乳腺癌,约占所有乳腺癌的15%,具有内脏转移转移风险高、对乳腺癌的标准治疗反应差、预后不 佳的生物学特性。研究表明三阴性乳腺癌预后与远处转移相关,因此降低远处转移,特别是中枢神经系统的转移是延长三阴性乳腺癌患者生存的关键。

三阴性乳腺癌多转移脑、肺及肝

发病年龄早且与遗传性有关

三阴性乳腺癌与早性(年龄<50岁)和遗传性(BRCA1突变)相关。Comen等对495例乳腺癌患者进行的回顾分析显示,三阴性乳腺癌占 13.1%,携带BRCA1突变者中70.4%为三阴性乳腺癌,而非BRCA1突变者中仅9.8%为三阴性乳腺癌(P<0.001)。

近一半有中枢神经系统转移

三阴性乳腺癌易发生脑、肺及肝等重要脏器的转移,诊断后1~3年是转移的高峰,一旦患者无病生存期超过8年,几乎不再发生转移。在转移部位方面,三阴性乳腺癌也于其他类型乳腺癌有所不同。

美国哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所进行的一项关于转移性乳腺癌预后的研究表明,发生远处转移的三阴性乳腺癌患者中,近一半 (46%,56/116例)存在中枢神经系统的转移,14%的患者以中枢神经系统转移为首发部位,这组患者转移后的中位生存期(OS)只有4.9个月,而 首发转移部位不是中枢神经系统的三阴性乳腺癌组的中位OS为13.1个月,有显著差异(P<0.001)。与非中枢神经系统转移为其首发部位的患者 组相比,以中枢神经系统为首发转移部位的患者组转移后的1年OS率、2年OS率和3年OS率均显著较低。研究表明,如何降低三阴性乳腺癌远处转移,特别是 中枢神经系统的转移是延长患者生存的关键。[Cancer. 2008 Nov 15;113(10):2638-45.]

辅助化疗:对二线药物顺铂相对敏感

由于三阴性乳腺癌患者的激素受体和HER2均阴性,失去了接受内分泌治疗和抗HER2的靶向治疗的机会, 联合化疗是其内科治疗的主要手段。

国内外的研究结果大多数显示,乳腺癌治疗的“金标准”,即紫杉醇联合表柔比星方案对三阴性乳腺癌的效果不佳;相反,通常作为二线化疗药物的顺铂却相对敏感,这可能与三阴性乳腺癌BRCA1基因的突变率高相关。

正常的BRCA1基因可通过激活S期和G2/M期DNA损伤检测点及后续DNA损伤修复机制导致肿瘤细胞对损伤DNA的化疗药物(如铂类药物)耐药。而 BRCA1基因突变后DNA损伤修复障碍,顺铂进入肿瘤细胞后与DNA交叉联结(以单链内联接为多),导致DNA双链断裂,阻碍DNA复制、转录并最终导 致细胞死亡。另外,当DNA损伤时,聚ADP核糖聚合酶1(PARP1)可识别结合到DNA断裂处并被激活而参与DNA的修复。PARP1抑制剂在 BRCA1基因突变后DNA损伤修复障碍时同样显示出高的敏感性。

新辅助治疗:药物或方案较多 疗效待证实

AC方案近期有效率较高

为改善三阴性乳腺癌的预后,许多研究者致力于新辅助化疗。多数研究结果显示,即便是联合应用经典的蒽环类与紫杉类药物,三阴性乳腺癌也具有良好的近期有效率。

Rouzier等应用含紫杉醇及蒽环类药物的方案进行乳腺癌新辅助化疗研究,结果显示,Basal-like型(多数为三阴性乳腺癌)获得45%的病理完全缓解 (pCR)率,而Luminal型乳腺癌的pCR率仅为6%。[Clin Cancer Res. 2005 Aug 15;11(16):5678-85.]

Carey等应用多柔比星+环磷酰胺(AC方案)进行的乳腺癌新辅助化疗研究,结果也显示,Basal-like型乳腺癌的临床完全缓解(cCR)率为85%,而 luminal型乳腺癌的cCR率为47%,有显著差异(P<0.0001)。虽然Basal-like型乳腺癌对化疗早期疗效好,但与 luminal型乳腺癌相比,其无远处转移生存率(P=0.04)及OS率(P=0.02)均显著较差。[Clin Cancer Res. 2007 Apr 15;13(8):2329-34.]

美国M.D. Anderson癌症中心Liedtke等应用类似的方案进行新辅助化疗研究,结果显示,与非三阴性乳腺癌患者相比,三阴性乳腺癌患者pCR率显著较高 (22% vs.11%,P=0.034)。获得pCR的三阴性乳腺癌患者与非三阴性乳腺癌患者OS率相似(P=0.24),而未获得pCR的患者的生存较非三阴性 乳腺癌显著更差(P<0.0001)。[J Clin Oncol. 2008 Mar 10;26(8):1275-81.]

顺铂单药或成主力

2010 年《美国临床肿瘤学》杂志上发表了Silver等的一项顺铂单药用于三阴性乳腺癌新辅助化疗的小样本研究。研究入组28例患者,每21天给予患者4个周期的顺铂75 mg/m2,之后给予精确定位(definitive)手术,以及辅助化疗和放疗。结果显示,6例(22%)患者获得了pCR,14例(50%)患者获得良好的病理学缓解(Miller-Payne评分为3、4或5分),10例患者获得轻微缓解(Miller-Payne评分为1或2)。虽然该研究缺乏对 照组,但仅顺铂单药就能获得如此高的缓解率,这样的结果还是令研究人员十分惊喜。研究还显示,BRCA1 mRNA低表达(P=0.03)、BRCA1启动子甲基化(P=0.01)以及E2F3表达活化(P=0.03)可作为三阴性乳腺癌对顺铂治疗敏感的特异 性分子标志。[J Clin Oncol. 2010 Mar 1;28(7):1145-53.]

在晚期乳腺癌的研究中,Koshy等的研究表明,顺铂联合吉西他滨方案对三阴型乳腺癌具有更好的疗效,患者中位PFS为5.3个月,而其他类型乳腺癌患者中位PFS仅1.7个月(P=0.058)。[Breast. 2010 Jun;19(3):246-8. ]

波兰研究者Byrski等的研究比较了不同新辅助化疗方案治疗携带BRCA1突变乳腺癌患者的疗效,结果显示,在102例携带BRCA1突变乳腺癌患者中, 所有方案的平均pCR率并不高(仅为24%),但顺铂治疗组患者的pCR率为83%(10/12例),远高于其他不含铂的方案,如CMF方案(环磷酰胺+ 甲氨蝶呤+氟脲嘧啶,7%)、AT方案(多柔比星+多西他赛,8%)、AC方案或FAC方案(氟脲嘧啶+多柔比星+环磷酰胺,22%)。尽管Byrski 的这项研究分析结果令人振奋,但研究本身存在明显的缺陷。该研究除了样本量小且为回顾性研究外,值得注意的是顺铂组的患者数较少,且均为一线治疗,可能由 于选择偏倚造成误差。[J Clin Oncol. 2010 Jan 20;28(3):375-9.]

目前英国正在进行的一项大样本的前瞻性随机对照研究,计划入组400例转移性三阴性乳腺癌患者,比较顺铂与多西他赛的疗效。该研究结果将更加明确顺铂在三阴性乳腺癌治疗中的地位。

IniparibⅢ期研究结果阴性

2009 年底美国FDA批准了PARP抑制剂Iniparib(BSI 201)治疗三阴性乳腺癌开放的Ⅱ期临床研究,比较吉西他滨联合卡铂(GC方案)联合或不联合Iniparib的疗效和安全性。研究入组123例患者,随 机分入GC组(吉西他滨+卡铂)或GCI组(GC+Iniparib),21天为一周期。结果显示,GCI组总缓解率为52%,较GC组(32%)显著改 善(P=0.02);中位无进展生存期(PFS)从3.6个月延长至5.9个月(P=0.01),中位OS从7.7个月延长至12.3个月 (P=0.01)。两组间不良事件发生率无显著差异。[N Engl J Med. 2011 Jan 20;364(3):205-14.]

2011年ASCO年会上公布了Iniparib类似方案的Ⅲ期临床研究结果,研究入组519例转移性三阴性乳腺癌患者,随机分为GC组和GCI组,结果显示,患 者中位PFS从4.1个月延长至5.1个月(P=0.027),中位OS从11.1个月延长至11.8个月,但没有出现Ⅱ期研究的有统计学差异的结果 (P=0.284),有待于进一步研究证实该方案在三阴性乳腺癌治疗上的优势。

伊沙匹隆因毒性受限

伊沙匹隆是第一种埃博霉素类药物,与紫杉类有不同的微管结合位点,因此对紫杉类耐药的乳腺癌仍有活性。伊沙匹隆治疗蒽环类、紫杉类和卡培他滨耐药转移性乳腺癌的Ⅱ期临床研究(081试验)结果显示,患者中位PFS为3.1个月,中位OS为8.6个月。

另两项Ⅲ期临床研究(BMS 046/048试验)表明,对蒽环类、紫杉类和(或)卡培他滨耐药的转移性乳腺癌(包括三阴性乳腺癌),伊沙匹隆联合卡培他滨均有一定疗效,但3/4级不良反应明显增加,限制了该药临床应用,如何进一步优化治疗方案,有待于探讨。

贝伐珠单抗疗效待证实

贝伐珠单抗可与VEGF结合,阻止VEGF与血管内皮细胞上的VEGF受体结合,从而抑制VEGF调控的信号通路,进而抑制肿瘤血管的生成。通过降低间质内压、减少血管密度、改善药物运输等机制而使肿瘤血管系统正常化。

已经结束的三项临床研究(E2100、AVADO、RIBBON-1试验)一致显示,贝伐珠单抗无论与何种化疗药物联合一线治疗转移性乳腺癌,均能超越传统 方案的疗效,显著延长患者PFS,并且患者耐受性良好,但对患者OS的改善未达到研究预期的效果,目前还未获得FDA的批准用于转移性乳腺癌的治疗。近期 发表的对以上三项临床试验的Meta分析结果显示,对于三阴性乳腺癌患者,贝伐珠单抗可显著延长患者PFS(HR=0.63,95%CI 0.52~0.76)。然而令人遗憾的是,在OS方面,贝伐珠单抗对三阴性乳腺癌仍未显示出优势。鉴于贝伐珠单抗对转移性三阴性乳腺癌的良好疗效,应推进 新的临床研究的开展,以进一步探讨贝伐珠单抗的生存获益。

来自于:医师报 2011-08-01

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